El embarazo, el feto y los recién nacidos
La aromatización activa de los andrógenos en la placenta humana protege al feto contra la acción virilizante de los andrógenos fetales. En la deficiencia congénita de aromatasa, la sobrecarga de andrógenos puede causar signos de virilización materna (acné, voz grave, agrandamiento del clítoris) durante el embarazo, y esto podría alertar a los obstetras sobre la posibilidad de este diagnóstico. Después del parto, estos síntomas suelen desaparecer gradualmente (Shozu et al., 1991; Morishima et al., 1995; Mullis et al., 1997; Ludwig et al., 1998; Deladoëy et al., 1999; Herrmann et al, 2002; Belgorosky et al., 2003; Lin et al., 2007; Hauri-Hohl et al., 2011; Verma et al., 2012; Ludwikowski et al., 2013; Marino et al., 2015; Akçurin et al., 2016; Zhu et al., 2016; Miedlich et al., 2016). Sin embargo, este hallazgo no siempre está presente, ya que alrededor del 1% de la actividad normal de la aromatasa placentaria parece ser suficiente para evitar la virilización de la madre. Por lo tanto, las mutaciones de CYP19A1 que conservan una actividad parcial no conducen a la virilización materna durante el embarazo (Mullis et al., 1997; Grumbach y Auchus, 1999). Los datos de los pacientes sugieren que la síntesis de estrógenos en el blastocisto, el feto y la placenta no es esencial ni para el desarrollo y la supervivencia embrionaria y fetal normal ni en la fisiología de la mujer embarazada (Conte et al., 1994; Morishima et al., 1995). El inicio del parto se ha descrito como espontáneo (Shozu et al., 1991; Mullis et al., 1997; Deladoëy et al., 1999; Belgorosky et al., 2003) y los recién nacidos nacieron a término con un peso adecuado para la edad gestacional (Shozu et al., 1991; Conte et al., 1994; Morishima et al., 1995; Mullis et al, 1997; Deladoëy et al., 1999; Belgorosky et al., 2003; Bouchoucha et al., 2014; Zhu et al., 2016).
En el feto femenino, la aromatización placentaria de los andrógenos es particularmente importante para evitar un efecto de los andrógenos en la diferenciación de los genitales externos. En un recién nacido con genitales ambiguos 46,XX, la deficiencia de aromatasa debe considerarse entre otras entidades después de descartar el diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) debido a su alta incidencia. Además, antes de que se hiciera el diagnóstico definitivo de la deficiencia de aromatasa, se asumió que algunas pacientes tenían HAC y fueron tratadas como tales (Verma et al., 2012; Saraco et al., 2015).
En la mayoría de los casos femeninos de deficiencia de aromatasa descritos en la literatura, se informó de genitales ambiguos, con diversos grados de masculinización de los genitales externos. Como era de esperar, en todos estos casos, las gónadas no eran palpables y la diferenciación de los genitales internos femeninos no estaba afectada. Se han descrito manifestaciones genitales más leves, como la hipertrofia del clítoris o la fusión parcial de los labios, en cuatro mujeres (Lin et al., 2007; Hauri-Hohl et al., 2011; Marino et al., 2015; Akçurin et al., 2016). La presentación discordante de la androgenización leve con la falta completa de actividad enzimática descrita por Lin es difícil de explicar y es una cuestión de especulación. Hauri-Hohl et al. (2011) describieron un recién nacido con hipertrofia leve transitoria del clítoris que tenía una mutación de sentido erróneo de pérdida de función en CYP19A1 combinada con la primera variante descrita del promotor de la placenta con una reducción significativa de la función. Este fenotipo podría representar un componente específico de la placenta, limitado prenatalmente, de la deficiencia de aromatasa que ocurre sólo en el útero.
Aunque la deficiencia de aromatasa se manifiesta durante la vida fetal en ambos sexos, los genitales externos en los recién nacidos 46,XY permanecen normales y no hay síntomas de deficiencia de aromatasa durante la infancia y la niñez en la mayoría de los niños (Deladoëy et al., 1999). En un solo niño reportado por Bouchoucha et al. (2014) se describió la presencia de hipospadias glandular y criptorquidia bilateral con testículos inguinales; sin embargo, la causalidad entre la mutación de CYP19A1 y la anomalía genital en este paciente sigue siendo esquiva.
Se ha descrito un perfil endocrinológico en algunos casos femeninos con deficiencia de aromatasa durante el primer mes de vida postnatal. En el suero del cordón umbilical se encontraron niveles bajos de estrógenos junto con niveles altos de andrógenos, y los niveles de andrógenos en suero volvieron rápidamente a la normalidad después del parto en algunos casos (Shozu et al., 1991; Deladoëy et al., 1999). En dos niñas recién nacidas con deficiencia de aromatasa se notificaron niveles séricos de LH y FSH extremadamente elevados que dieron lugar a niveles séricos de andrógenos elevados (Belgorosky et al., 2003; Akçurin et al., 2016). Este patrón anormal de gonadotropinas séricas podría reflejar un cambio central en la actividad del generador de impulsos de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y/o un efecto a nivel hipofisario, presumiblemente inducido por el aumento de andrógenos y la deficiencia de aromatasa durante la vida fetal y neonatal. Bouchoucha et al. (2014) describieron a una recién nacida que presentó niveles elevados de testosterona y androstenediona en suero al nacer que se normalizaron posteriormente. Se informó de niveles normales de testosterona en suero en una niña afectada de 3 días (Conte et al., 1994). No existen datos sobre los niveles de gonadotropina durante el período neonatal en los niños afectados. Sólo se informó de niveles muy elevados de testosterona y androstenediona libres en suero a las 2 semanas de vida postnatal, seguidos de una disminución hasta el rango normal durante el primer mes de vida, en un varón recién nacido afectado (Deladoëy et al., 1999). A las 4 semanas del nacimiento, los niveles de estradiol eran bajos; el nivel de androstenediona estaba disminuyendo hacia el nivel normal para la edad y el sexo, mientras que el nivel de testosterona libre ya había descendido hasta situarse dentro del rango normal.