La asociación fue fundada como Asociación Americana para el Avance de la Osteopatía el 19 de abril de 1897, en Kirksville, Missouri, por estudiantes de la Escuela Americana de Osteopatía específicamente Andrew Taylor Still. Fue rebautizada como Asociación Americana de Osteopatía en 1901.
En septiembre de 1901, la AOA comenzó a publicar una revista científica titulada Journal of the American Osteopathic Association. Las suscripciones se ofrecían a los miembros de la AOA y, en ese momento, la cuota de afiliación era de 5 dólares anuales. La revista se publicó bimestralmente durante el primer año, y después mensualmente. En 1903, la AOA realizó el primer estudio de acreditación de las escuelas de medicina osteopática. Tres años más tarde, la Asociación Médica Americana llevó a cabo su primera encuesta de acreditación de las facultades de medicina de los EE.UU. que otorgaban el título de médico. En abril de 1927, la AOA comenzó a publicar The Forum of Osteopathy, una revista mensual que cubría las noticias relacionadas con la medicina osteopática, la AOA y los grupos relacionados. En septiembre de 1960, la revista pasó a llamarse The DO.
A principios del siglo XX, la AOA, alegando preocupaciones sobre la seguridad y la eficacia, se oponía a la introducción de la farmacología en el plan de estudios de la medicina osteopática. Sin embargo, en 1929 el consejo de administración de la AOA votó a favor de permitir la enseñanza de la farmacología en las escuelas de medicina osteopática. En 1938, la AOA empezó a exigir que los estudiantes de medicina osteopática tuvieran al menos un año de estudios universitarios, y en 1940, la AOA exigía dos años. En 1943, la AOA fundó el Programa de Acreditación de Instalaciones Sanitarias (HFAP), una organización que acredita hospitales y otras instalaciones sanitarias.
En 1957, el Departamento de Salud, Educación y Bienestar de los Estados Unidos reconoció a la AOA como el organismo oficial de acreditación para la educación médica osteopática. En 1967, la Comisión Nacional de Acreditación (actualmente el Consejo para la Acreditación de la Educación Superior) reconoció a la AOA como la agencia oficial de acreditación para todos los aspectos de la educación médica osteopática. El Departamento de Salud, Educación y Bienestar (actualmente el Departamento de Salud y Servicios Humanos) reconoció a la AOA como el organismo oficial de acreditación para los hospitales osteopáticos bajo Medicare en 1966. En octubre de 2015, la AOA vendió el Programa de Acreditación de Instalaciones Sanitarias a la Asociación de Acreditación de Hospitales/Sistemas de Salud.
En 2016, un grupo de médicos osteópatas presentó una demanda antimonopolio contra la AOA (Talone et al v. The American Osteopathic Association), impugnando el requisito de que los médicos adquieran la membresía de la AOA como condición para la certificación de la junta de la AOA. En 2018, la AOA y los médicos llegaron a un acuerdo de conciliación de 35 millones de dólares. Como parte del acuerdo, la AOA acordó poner fin a su política de exigir a los médicos que compren la membresía de la AOA para recibir la certificación de la junta de la AOA. El acuerdo se finalizó en 2019.
En 2021, la AOA presentó una demanda contra la Junta Americana de Medicina Interna (ABIM). La demanda se dirigía a la política de la ABIM que exigía que los directores de programas estuvieran certificados por la ABIM para que los graduados de esa residencia fueran elegibles para la certificación de la junta de la ABIM.
La AOA apoya el «Día de los médicos osteópatas en el Capitolio» anual, en el que más de 1.000 médicos osteópatas (D.O.) y estudiantes de medicina osteopática van a Washington, D.C., para reunirse con los miembros del Congreso para debatir los problemas actuales de la atención sanitaria, como los desafíos del acceso a la atención. El evento sirve de oportunidad para que los legisladores aprendan más sobre la atención sanitaria y la medicina osteopática y para que los estudiantes de medicina se familiaricen con el proceso político.