ADVERTENCIAS
Incluida como parte de la sección «PRECAUCIONES»
PRECAUCIONES
Mielosupresión
El hidrocloruro de bendamustina causó una mielosupresión grave (Grado 3-4) en el 98% de los pacientes de los dos estudios sobre LNH (véase la Tabla 4).Tres pacientes (2%) murieron a causa de reacciones adversas relacionadas con la mielosupresión; uno de ellos por sepsis neutropénica, hemorragia alveolar difusa con trombocitopenia de grado 3 y neumonía por una infección oportunista (CMV).
BENDEKA causa mielosupresión. Monitorizar frecuentemente los recuentos sanguíneos completos, incluyendo leucocitos, plaquetas, hemoglobina (Hgb) y neutrófilos. En los ensayos clínicos, los recuentos sanguíneos se controlaron inicialmente cada semana. Los nadires hematológicos ocurrieron predominantemente en la tercera semana de tratamiento. La mielosupresión puede requerir retrasos de la dosis y/o reducciones posteriores de la misma si no se han recuperado los valores recomendados para el primer día del siguiente ciclo programado. Antes de iniciar el siguiente ciclo de terapia, el ANC debe ser ≥ 1 x 109/L y el recuento de plaquetas debe ser ≥ 75 x 109/L.
Reacciones cutáneas
Se han notificado reacciones cutáneas graves y mortales con el tratamiento con bendamustina hidrocloruro inyectable en ensayos clínicos e informes de seguridad posteriores a la comercialización, incluyendo reacciones cutáneas tóxicas, exantema bulloso y erupción. Los acontecimientos se produjeron cuando se administró bendamustina hidrocloruro inyectable como agente único y en combinación con otros agentes anticancerígenos o alopurinol.
Cuando se producen reacciones cutáneas, éstas pueden ser progresivas y aumentar su gravedad con el tratamiento posterior. Vigilar estrechamente a los pacientes con reacciones cutáneas. Si las reacciones cutáneas son graves o progresivas, suspenda o interrumpa BENDEKA.
Hepatotoxicidad
Se han notificado casos mortales y graves de lesión hepática con bendamustina hidrocloruro inyectable. La terapia combinada, la enfermedad progresiva o la reactivación de la hepatitis B fueron factores de confusión en algunos pacientes. La mayoría de los casos se notificaron en los tres primeros meses de iniciar la terapia. Controle las pruebas de química hepática antes y durante el tratamiento conBENDEKA.
Otras enfermedades malignas
Hay informes de enfermedades premalignas y malignas que se han desarrollado en pacientes que han sido tratados con bendamustina-hidrocloruro, incluyendo el síndrome mielodisplásico, trastornos mieloproliferativos, leucemia mieloide aguda y broncocarcinoma. No se ha determinado la asociación con el tratamiento con hidrocloruro de bendamustina.
Lesión por extravasación
Se han notificado extravasaciones de hidrocloruro de bendamustina en la postcomercialización que han dado lugar a hospitalizaciones por eritema, hinchazón marcada y dolor. Asegure un buen acceso venoso antes de iniciar la infusión del fármaco y vigile el lugar de infusión intravenosa para detectar enrojecimiento, hinchazón, dolor, infección y necrosis durante y después de la administración de BENDEKA.
Toxicidad embriofetal
Basado en los resultados de los estudios de reproducción en animales y en el mecanismo de acción del fármaco, BENDEKA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Dosis únicas intraperitoneales de bendamustina (que se aproximan a la dosis máxima recomendada en humanos en función de la superficie corporal) a ratones y ratas embarazadas durante la organogénesis causaron resultados adversos en el desarrollo, incluyendo un aumento de las reabsorciones, malformaciones esqueléticas y viscerales, y disminución del peso corporal del feto. Advertir a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con BENDEKA y durante al menos 6 meses después de la última dosis. Aconsejar a los hombres con parejas femeninas en edad reproductiva que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con BENDEKA y durante al menos 3 meses después de la última dosis.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad
Bendamustina fue carcinogénica en ratones. Tras inyecciones intraperitoneales de 37,5 mg/m2/día (la dosis más baja probada, aproximadamente 0,3 veces la dosis máxima recomendada en humanos) y 75 mg/m2/día (aproximadamente 0,6 veces la MRHD) durante 4 días, se produjeron sarcomas peritoneales en ratones AB/Jena hembra. La administración oral a 187,5 mg/m2/día (la única dosis probada, aproximadamente 1,6 veces la MRHD) durante 4 días indujo carcinomas mamarios y adenomas pulmonares.
La bendamustina es un mutágeno y clastogénico. En un ensayo de mutación inversa bacteriana (ensayo de Ames), se demostró que la bendamustina aumenta la frecuencia de reverberación en ausencia y en presencia de activación metabólica. La bendamustina fue clastogénica en linfocitos humanos invitro, y en células de médula ósea de rata in vivo (aumento de eritrocitos policromáticos micronucleados) a partir de 37,5 mg/m2, (la dosis más baja probada, aproximadamente 0,3 veces la MRHD).
La bendamustina indujo anormalidades morfológicas en espermatozoides en ratones. Tras la inyección en la vena de la cola de bendamustina a 120 mg/m2 o un control salino en los días 1 y 2 durante un total de 3 semanas, el número de espermatozoides con anomalías morfológicas fue un 16% mayor en el grupo tratado con bendamustina en comparación con el grupo de control salino.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
En estudios de reproducción animal, la administración intraperitoneal de bendamustina a ratones y ratas preñadas durante la organogénesis en dosis de 0,6 a 1,8 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) dio lugar a mortalidad embriofetal y/o infantil, anormalidades estructurales y alteraciones del crecimiento (ver Datos). No se dispone de datos sobre el uso del clorhidrato de bendamustina en mujeres embarazadas para evaluar el riesgo asociado al fármaco de defectos congénitos importantes, aborto espontáneo o resultados maternos o fetales adversos. Aconsejar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto.
Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y de aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defecto de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE.UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y de aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.
Datos
Datos en animales
El hidrocloruro de bendamustina se administró por vía intraperitoneal una vez a ratones de 210 mg/m2 (aproximadamente 18 veces la MRHD)durante la organogénesis y causó un aumento de las reabsorciones, malformaciones esqueléticas y viscerales (exencefalia, paladar hendido, accesoriedad y deformidades de la columna vertebral) y disminución del peso corporal del feto. Esta dosis no pareció ser tóxica para la madre y no se evaluaron dosis inferiores. La administración intraperitoneal repetida de clorhidrato de bendamustina a ratones en los días de gestación 7-11 dio como resultado un aumento de las reabsorciones a partir de 75 mg/m2 (aproximadamente 0,6 veces la MRHD) y un aumento de las anomalías a partir de 112,5 mg/m2 (aproximadamente 0,9 veces la MRHD), similares a los observados tras una única administración intraperitoneal.
El clorhidrato de bendamustina se administró una vez por vía intraperitoneal a ratas a partir de 120 mg/m2 (aproximadamente la MRHD) en los días de gestación 4, 7, 9, 11 o 13 y causó letalidad embrionaria y fetal, según lo indicado por el aumento de reabsorciones y la disminución de fetos vivos. Se observó un aumento significativo de las malformaciones externas (efecto sobre la cola, la cabeza y herniación de órganos externos) e internas (hidronefrosis e hidrocefalia) en las ratas dosificadas.
Lactancia
Resumen de riesgos
No existen datos sobre la presencia de hidrocloruro de bendamustina o sus metabolitos en la leche humana o animal, los efectos en el niño amamantado o los efectos en la producción de leche. Debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en el niño amamantado, se aconseja a los pacientes que no se recomiende la lactancia materna durante el tratamiento con BENDEKA, y durante al menos 1 semana después de la última dosis.
Mujeres y hombres con potencial reproductivo
BENDEKA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada .
Pruebas de embarazo
Se recomienda realizar pruebas de embarazo a las mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar BENDEKA.
Contracepción
Mujeres
BENDEKA puede causar daño embriofetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Aconsejar a las pacientes femeninas con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con BENDEKA y durante los 6 meses siguientes a la última dosis.
Hombres
Basado en los hallazgos de genotoxicidad, aconsejar a los hombres con parejas femeninas con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con BENDEKA y durante al menos 3 meses después de la dosis final.
Infertilidad
Hombres
Basado en los hallazgos de los estudios clínicos, BENDEKA puede perjudicar la fertilidad masculina. Se han notificado alteraciones de la espermatogénesis, azoospermia y aplasia germinal total en pacientes varones tratados con agentes alquilantes, especialmente en combinación con otros fármacos. En algunos casos, la espermatogénesis puede regresar en pacientes en remisión, pero esto puede ocurrir sólo varios años después de la interrupción de la quimioterapia intensiva. Aconsejar a los pacientes sobre el riesgo potencial para sus capacidades reproductivas.
En base a los resultados de los estudios en animales, BENDEKA puede perjudicar la fertilidad masculina debido a un aumento de los espermatozoides morfológicamente anormales. No se han estudiado los efectos a largo plazo de BENDEKA sobre la fertilidad masculina, incluyendo la reversibilidad de los efectos adversos (ver Toxicología no clínica].
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
Se evaluaron la seguridad, la farmacocinética y la eficacia en un único ensayo abierto (NCT01088984) en pacientes de 1 a 19 años de edad con leucemia aguda en recaída o refractaria, incluyendo 27 pacientes con leucemia linfocítica aguda (LLA) y 16 pacientes con leucemia acutemieloide (LMA). El clorhidrato de bendamustina se administró en infusión intravenosa durante 60 minutos en los días 1 y 2 de cada ciclo de 21 días. No hubo respuesta al tratamiento (CR+ CRp) en ningún paciente. El perfil de seguridad en estos pacientes fue consistente con el observado en adultos, y no se identificaron nuevas señales de seguridad.
La farmacocinética de bendamustina en 43 pacientes, con edades comprendidas entre 1 y 19 años (mediana de edad de 10 años) estuvo dentro del rango de valores previamente observados en adultos a los que se les administró la misma dosis en función de la superficie corporal.
Uso geriátrico
No se observaron diferencias globales en la seguridad entre pacientes ≥65 años de edad y pacientes más jóvenes. La eficacia fue menor en los pacientes de 65 años o más con LLC que recibieron clorhidrato de bendamustina, basándose en una tasa de respuesta global del 47% para los pacientes de 65 años o más y del 70% para los pacientes más jóvenes. La supervivencia libre de progresión también fue mayor en los pacientes más jóvenes con LLC que recibieron bendamustina (19 meses frente a 12 meses). No se observaron diferencias globales en la eficacia en pacientes con linfoma no Hodgkin entre los pacientes geriátricos y los más jóvenes.
Deterioro renal
No utilizar BENDEKA en pacientes con aclaramiento de creatinina (CLcr) < 30 mL/min .
Deterioro hepático
No utilizar BENDEKA en pacientes con AST o ALT 2,5-10 × límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina total 1,5-3 × LSN, o bilirrubina total > 3 × LSN .