Atracurio.
El Atracurio, un relajante muscular de duración intermedia, se metaboliza por ésteres inespecíficos y se descompone espontáneamente por degradación de Hofmann. Ambos procesos son sensibles al pH y a la temperatura. En condiciones fisiológicas, la descomposición del atracurio se produce principalmente por hidrólisis de ésteres; la eliminación de Hofmann desempeña un papel menor. Las butirilcolinesterasas deficientes o anormales tienen poco o ningún efecto en la degradación del atracurio. Otros investigadores y yo hemos estudiado los efectos tanto de la edad como de los anestésicos inhalados potentes en las relaciones dosis-respuesta del atracurio en lactantes, niños y adolescentes.80-84 Sobre la base del peso (μg/kg), la ED95 para el atracurio fue similar en los lactantes de 1 a 6 meses y en los adolescentes, mientras que los niños tenían una mayor necesidad de dosis. Sobre la base de la superficie (μg/m2), la ED95 para el atracurio fue similar en niños y adolescentes, y la ED95 (mg/m2) para el atracurio en los lactantes fue mucho menor. A dosis equipotentes (1 × ED95), la duración del efecto (tiempo desde la inyección hasta la recuperación del 95%) fue de 23 minutos en los lactantes y de 29 minutos en los niños y adolescentes, en comparación con 44 minutos en los adultos. El tiempo desde la inyección hasta el T25 (es decir, el 25% de transmisión neuromuscular) fue de 10 minutos en los lactantes, 15 minutos en los niños y adolescentes y 16 minutos en los adultos. A T25, se necesitan dosis suplementarias para mantener la relajación para la cirugía. A múltiplos superiores de la ED95, la duración del efecto es más larga, pero los tiempos de T5 a T25 son los mismos. La menor duración del efecto en el lactante puede representar una diferencia en la farmacocinética. La farmacocinética del atracurio difiere entre los lactantes, los niños y los adultos. El volumen de distribución es mayor y la semivida de eliminación es aparentemente más corta en los lactantes que en los niños o adultos. Por estas razones, el aclaramiento en los lactantes es más rápido.
Brandom et al80 han utilizado una infusión continua de atracurio diluido (200 μg/ml) después de una infusión en bolo para mantener el bloqueo neuromuscular al 95% ± 5%. Para mantener este grado de bloqueo en estado estable, se necesitaron de 8 a 10 μg/kg/min con óxido nitroso, tiopental y anestesia narcótica tras un bolo inicial. No se observó acumulación con la infusión prolongada; la recuperación de la transmisión neuromuscular fue rápida. La recuperación de la transmisión neuromuscular desde el mismo grado de bloqueo fue similar con los tres anestésicos. A partir de estos datos se puede estimar la eliminación del atracurio. En estado estable, la tasa de infusión (Iss) es igual a la tasa de eliminación (Rss) del atracurio. La eliminación está directamente relacionada con el aclaramiento y la CPss 95. En los niños, durante la llamada anestesia equilibrada, la CPss 95 es de unos 2 μg/ml. Las necesidades de infusión de atracurio en niños durante la anestesia con óxido nitroso y narcóticos pueden compararse con las observadas en varios grupos de edad de adultos durante administraciones anestésicas similares. d’Hollander et al85 observaron que, en pacientes de 16 a 85 años, la tasa de infusión de atracurio en estado estacionario era, en promedio, de 14,4 mg/m2/hora; esto corresponde a 240 mg/m2/min. Este valor es similar a los 226 mg/m2/min que yo observé. El atracurio no depende del riñón ni del hígado para su eliminación porque se biodegrada por eliminación de Hofmann e hidrólisis de ésteres. Sin embargo, el compuesto original y sus metabolitos se encuentran normalmente en la bilis y la orina.86 Dado que el atracurio no depende del riñón para su excreción, su semivida de eliminación y la duración de su acción no se prolongan en los pacientes con insuficiencia renal (véase la tabla 115-10).87-89 Fahey et al87 no encontraron cambios en la cinética ni en la duración de la acción y la tasa de recuperación del atracurio en estos pacientes. Hunter, Jones y Utting88 tampoco encontraron diferencias en la duración de la acción.
El atracurio es una mezcla de 10 isómeros ópticos y geométricos.90 El isómero óptico R-R91 en la configuración cis-cis, el cisatracurio, es aproximadamente 1,5 veces más potente que el atracurio, y no libera histamina a dosis altas.92 Al parecer, el cisatracurio se degrada principalmente por eliminación de Hofmann, degradación química dependiente del pH, con la formación inicial de laudanosina y un acrilato monocuaternario. Las esterasas plasmáticas hidrolizan el acrilato monocuaternario a un alcohol monocuaternario; la eliminación de Hofmann posterior puede formar otra molécula de laudanosina. La insuficiencia renal o la enfermedad hepática tienen un efecto mínimo sobre la farmacodinámica del cisatracurio.24, 93 Dado que el cisatracurio es más potente que el atracurio, se acumula menos laudanosina en los pacientes tras un bolo de infusión prolongado. Dhonneur et al94 infundieron cisatracurio durante medio a 8 días en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El aclaramiento de cisatracurio difirió poco del observado en pacientes sanos, y las concentraciones plasmáticas de laudanosina fueron inferiores a 1200 ng/ml. Reich et al95 infundieron cisatracurio en lactantes tras una cirugía cardíaca congénita. El aclaramiento de cisatracurio fue elevado y la duración del bloqueo residual fue baja. Las concentraciones plasmáticas de laudanosina fueron inferiores a 2.000 ng/ml.
La laudanosina es el principal producto final de la degradación del atracurio.84, 96 Los subproductos del metabolismo del atracurio no tienen ningún efecto de bloqueo neuromuscular, y son excretados por el hígado y el riñón.86, 97 La laudanosina se acumula en pacientes con insuficiencia hepática o renal, y su concentración sérica permanece elevada durante un periodo prolongado.98 En grandes dosis, se ha demostrado que la laudanosina provoca una estimulación del sistema nervioso central en perros y conejos91 pero no en gatos.99 También aumenta la concentración alveolar mínima (MAC) de halotano en conejos,100 y en perros provoca cambios electroencefalográficos de excitación durante la anestesia con halotano.101 Los efectos adversos observados con la acumulación de laudanosina pueden atribuirse en parte a una interacción con los receptores nicotínicos neuronales (por ejemplo, los receptores α4β2 y α3β4).102 No se ha determinado la importancia clínica de la laudanosina en pacientes con insuficiencia renal, en particular tras dosis repetidas de atracurio. Sin embargo, el atracurio se ha infundido en pacientes durante 22 a 106 horas, sin efectos adversos.97