FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
La bivalirudina inhibe directamente la trombina al unirse específicamente tanto al sitio catalítico como al exosito de unión aniónica de la trombina circulante y unida al coágulo. La trombina es una proteinasa de serina que desempeña un papel central en el proceso trombótico, actuando para escindir el fibrinógeno en monómeros de fibrina y para activar el Factor XIII en Factor XIIIa, permitiendo que la fibrina desarrolle un marco covalentemente reticulado que estabiliza el trombo; la trombina también activa los Factores V y VIII, promoviendo una mayor generación de trombos, y activa las plaquetas, estimulando la agregación y la liberación de gránulos. La unión de la bivalirudina a la trombina es reversible, ya que la trombina escinde lentamente el enlace bivalirudina-Arg3-Pro4, dando lugar a la recuperación de las funciones del sitio activo de la trombina.
En estudios in vitro, la bivalirudina inhibió tanto la trombina soluble (libre) como la unida al coágulo, no fue neutralizada por los productos de la reacción de liberación de las plaquetas y prolongó el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT), el tiempo de trombina (TT) y el tiempo de protrombina (PT) del plasma humano normal de forma dependiente de la concentración. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.
Farmacodinámica
En voluntarios sanos y en pacientes (con una oclusión vascular de ≥70% sometidos a una ACTP rutinaria), la bivalirudina mostró una actividad anticoagulante dependiente de la dosis y de la concentración, evidenciada por la prolongación del TAC, el aPTT, el TP y el TT. La administración intravenosa de bivalirudina produce un efecto anticoagulante inmediato. Los tiempos de coagulación vuelven a la línea de base aproximadamente una hora después de la interrupción de la administración de bivalirudina.
En 291 pacientes con una oclusión vascular ≥70% sometidos a una ACT rutinaria, se observó una correlación positiva entre la dosis de bivalirudina y la proporción de pacientes que alcanzaron valores de ACT de 300 o 350 segundos. Con una dosis de bivalirudina de 1 mg/kg en bolo intravenoso más 2,5 mg/kg/h en infusión intravenosa durante 4 horas, seguida de 0,2 mg/kg/h, todos los pacientes alcanzaron valores máximos de ACT >300 seg.
Farmacocinética
La bivalirudina presenta una farmacocinética lineal tras la administración intravenosa a pacientes sometidos a ACT.En estos pacientes, se alcanza una concentración media de bivalirudina en estado estable de 12,3 ± 1,7 mcg/mL tras un bolo IV de 1 mg/kg y una infusión IV de 4 horas de 2,5 mg/kg/h. La bivalirudina no se une a las proteínas del plasma (salvo la trombina) ni a los glóbulos rojos. La bivalirudina se elimina del plasma por una combinación de mecanismos renales y de escisión proteolítica, con una semivida en pacientes con una función renal normal de 25 minutos.
La disposición de la bivalirudina se estudió en pacientes con ACTP con deterioro renal leve, moderado y grave. La eliminación del fármaco se relacionó con la tasa de filtración glomerular (TFG). El aclaramiento corporal total fue similar para los pacientes con función renal normal y con deterioro renal leve (60 a 89 mL/min).El aclaramiento se redujo en los pacientes con deterioro renal moderado y grave y en los pacientes dependientes de diálisis (véase la tabla 6 para los parámetros farmacocinéticos).
Bivalirudina es hemodializable, con aproximadamente un 25% eliminado por hemodiálisis.
Tabla 6: Parámetros PK en pacientes con insuficiencia renal*
| Función renal (GFR, mL/min) |
Carencia(mL/min/kg) | Vida media (min) |
| Función renal normal (≥90 mL/min) | 3.4 | 25 |
| Deterioro renal leve (60 a 89 mL/min) | 3,4 | 22 |
| Deterioro renal moderado (30 a 59 mL/min) | 2.7 | 34 |
| Deterioro renal grave (10 a 29 mL/min) | 2,8 | 57 |
| Pacientes dependientes de diálisis (sin diálisis) | 1.0 | 3,5 horas |
| *El ACT debe controlarse en los pacientes con insuficiencia renal. | ||
Estudios clínicos
PCI/PTCA
La bivalirudina se ha evaluado en cinco ensayos aleatorizados y controlados de cardiología intervencionista que informaron de 11.422 pacientes. Se colocaron stents en 6.062 de los pacientes de estos ensayos, principalmente en los realizados desde 1995. En el resto de los pacientes se llevó a cabo una angioplastia coronaria transluminal percutánea, una aterectomía u otros procedimientos.
Ensayo REPLACE-2
Se trata de un estudio aleatorizado, doble ciego y multicéntrico en el que se informó de 6.002 pacientes (intención de tratar) sometidos a ICP. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a un tratamiento con bivalirudina con el uso «provisional» de un inhibidor de la glucoproteína IIb/IIIa plaquetaria (IPG) o a heparina más el uso previsto de un IPG. Los GPI se añadieron de forma «provisional» a los pacientes que fueron aleatorizados a bivalirudina en las siguientes circunstancias:
- disminución del flujo TIMI (0 a 2) o reflujo lento;
- disección con disminución del flujo;
- trombo nuevo o sospechoso;
- estenosis residual persistente;
- embolización distal;
- sentación no planificada;
- subóptima;
- cierre de rama lateral;
- cierre interrumpido; inestabilidad clínica; y
- prolongación de la isquemia.
Durante el estudio, una o más de estas circunstancias se produjeron en el 10,9% de los pacientes del brazo de bivalirudina con GPI provisional. Se administraron GPI al 7,2% de los pacientes del brazo de bivalirudina con GPI provisional (66,8% de los pacientes elegibles).
La edad de los pacientes osciló entre 25 y 95 años (mediana, 63); el peso osciló entre 35 y 199 kg (mediana, 85,5); el 74,4% eran hombres y el 25,6% mujeres. Las indicaciones para la ICP incluían angina inestable (35% de los pacientes), infarto de miocardio en los 7 días anteriores a la intervención (8% de los pacientes), angina estable (25%), prueba de esfuerzo isquémica positiva (24%) y otras indicaciones no especificadas (8%). Se colocaron stents en el 85% de los pacientes. El 99% de los pacientes recibió aspirina y el 86% recibió tienopiridinas antes del tratamiento del estudio.
La bivalirudina se administró en forma de bolo de 0,75 mg/kg seguido de una infusión de 1,75 mg/kg/h durante todo el procedimiento. El tiempo de coagulación activado (ACT – medido por un dispositivo Hemochron®) se midió 5 minutos después del primer bolo de medicación del estudio. Si el ACT era < 225 segundos, se administraba un bolo adicional de 0,3 mg/kg. A criterio del investigador, la infusión podía continuar después del procedimiento hasta 4 horas. La duración media de la infusión fue de 44 minutos. La heparina se administró en bolo de 65 U/kg. El tiempo de coagulación activado (ACT – medido por un dispositivo Hemochron®) se midió 5 minutos después del primer bolo de medicación del estudio. Si el ACT era < 225 segundos, se administraba un bolo adicional de 20 unidades/kg. Los IPG (abciximab o eptifibatida) se administraron según las instrucciones del fabricante. Ambos grupos aleatorizados podían recibir tratamientos «provisionales» durante la ICP a discreción del investigador, pero en condiciones de doble ciego. Se solicitó un tratamiento «provisional» con GPI en el 5,2% de los pacientes aleatorizados a heparina más GPI (se les administró placebo) y en el 7,2% de los pacientes aleatorizados a bivalirudina con GPI provisional (se les administró abciximab o eptifibatida según la elección del investigador antes de la aleatorización y la estratificación de los pacientes).
El porcentaje de pacientes que alcanzaron los niveles de anticoagulación especificados por el protocolo fue mayor en el grupo de bivalirudina con GPI provisional que en el grupo de heparina más GPI. Para los pacientes aleatorizados abivalirudina con GPI provisional, la mediana del ACT a los 5 min fue de 358 s (rango intercuartil de 320 a 400 s) y el ACT fue < 225 s en el 3%. Para los pacientes asignados al azar a heparina más GPI, la mediana del ACT de 5 minutos fue de 317 segundos (rango intercuartil 263 a 373 segundos) y el ACT fue < 225 segundos en el 12%. Al final del procedimiento, la mediana del ACT fue de 334 segundos (grupo de bivalirudina) y de 276 segundos (grupo de heparina más GPI).
Para el criterio de valoración compuesto de muerte, IM o revascularización urgente adjudicado en condiciones de doble ciego, la frecuencia fue mayor (7.6%) (intervalo de confianza del 95%: 6,7% a 8,6%) en el brazo de bivalirudina con GPI «provisional» en comparación con el brazo de heparina más GPI (7,1%) (intervalo de confianza del 95%: 6,1% a 8,0%). Sin embargo, se notificó una hemorragia mayor con una frecuencia significativamente menor en el brazo de bivalirudina con GPI provisional (2,4%) en comparación con el brazo de heparina más GPI (4,1%). Los resultados del estudio se muestran en la tabla 7.
Tabla 7: Incidencias de los criterios de valoración clínicos a los 30 días de REPLACE-2, un ensayo clínico aleatorizado doble ciego
| Población por intención de tratar | Bivalirudina con GPI «provisional» (n=2,994) |
Heparina + GPI (n=3.008) |
| Puntos de vista de eficacia | ||
| Muerte, IM o revascularización urgente | 7.6% | 7,1% |
| Muerte | 0,2% | 0,4% |
| IM | 7.0% | 6,2% |
| Revascularización urgente | 1.2% | 1,4% |
| Punto final de seguridad | ||
| Hemorragia mayor1,2 | 2.4% | 4,1% |
| 1Se define como una hemorragia intracraneal, una hemorragia retroperitoneal, una transfusión de >2 unidades de sangre/productos sanguíneos, un descenso de la Hgb >4 g/dL, se identifique o no el lugar de la hemorragia, una pérdida de sangre espontánea o no con un descenso de la Hgb >3 g/dL. 2p-valor <0,001 entre grupos. |
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A los 12 meses de seguimiento, la mortalidad fue del 1,9% entre los pacientes aleatorizados a bivalirudina con GPI «provisional» y del 2,5% entre los pacientes aleatorizados a heparina más GPI.
Tratamiento de angioplastia con bivalirudina (BAT)
La bivalirudina se evaluó en pacientes con angina inestable sometidos a ACTP en dos estudios aleatorizados, doblemente ciegos y multicéntricos con protocolos idénticos. Los pacientes debían tener angina inestable definida como: (1) una nueva aparición de angina grave o acelerada o dolor en reposo en el mes anterior a la entrada en el estudio o (2) angina o dolor isquémico en reposo que se desarrolló entre cuatro horas y dos semanas después de un infarto agudo de miocardio (IM). En total, 4.312 pacientes con angina inestable, incluidos 741 (17%) pacientes con angina post-IAM, fueron tratados de forma aleatoria 1:1 con bivalirudina o heparina. La edad de los pacientes oscilaba entre los 29 y los 90 años (mediana de 63), su peso era una mediana de 80 kg (39 a 120 kg), el 68% eran varones y el 91% eran caucásicos. El 23% de los pacientes fueron tratados con heparina una hora antes de la aleatorización. A todos los pacientes se les administró aspirina de 300 a 325 mg antes de la ACTP y a diario a partir de entonces. A los pacientes asignados al azar a la bivalirudina se les inició una infusión intravenosa de bivalirudina (2,5 mg/kg/h). A los 5 minutos de comenzar la infusión, y antes de la ACTP, se administró una dosis de carga de 1 mg/kg en forma de bolo intravenoso. La infusión se mantuvo durante 4 horas, y luego se cambió la infusión en condiciones de doble ciego a bivalirudina (0,2 mg/kg/h) durante un máximo de 20 horas adicionales (los pacientes recibieron esta infusión durante una media de 14 horas). El ACT se comprobó a los 5 minutos y a los 45 minutos del inicio. Si en cualquiera de las dos ocasiones el ACT era <350 segundos, se administraba un bolo adicional de placebo, doblemente ciego. La dosis de bivalirudina no se ajustó al ACT. La mediana de los valores del ACT fue: ACT en segundos (percentil 5 a percentil 95): 345 segundos (240 a 595 segundos) a los 5 minutos y 346 segundos (rango 269 a 583 segundos) a los 45 minutos de iniciada la dosis. Los pacientes asignados al azar a la heparina recibieron una dosis de carga (175 UI/kg) en forma de bolo intravenoso 5 minutos antes del procedimiento previsto, con el inicio inmediato de una infusión de heparina (15 UI/kg/h). La infusión se mantuvo durante 4 horas. Tras 4 horas de infusión, se cambió la infusión de heparina bajo condiciones de doble ciego a heparina (15 UI/kg/h) hasta 20 horas adicionales. El ACT se comprobó a los 5 minutos y a los 45 minutos del inicio. Si en cualquiera de estas ocasiones el ACT era <350 segundos, se administraba un bolo adicional de heparina (60 UI/kg) a doble ciego. Una vez alcanzado el ACT objetivo para los pacientes con heparina, no se realizaron más mediciones del ACT. Todos los ACT se determinaron con el dispositivo Hemochron®. El protocolo permitía el uso de heparina abierta a discreción del investigador tras la interrupción de la medicación ciega del estudio, independientemente de que se hubiera producido o no un acontecimiento final (fracaso del procedimiento). El uso de heparina abierta fue similar entre los grupos de tratamiento con bivalirudina y heparina (alrededor del 20% en ambos grupos).
Los estudios se diseñaron para demostrar la seguridad y la eficacia de la bivalirudina en pacientes sometidos a ACTP como tratamiento de la angina inestable en comparación con un grupo de control de pacientes similares que recibieron heparina durante y hasta 24 horas después del inicio de la ACTP. El criterio de valoración primario del protocolo fue un criterio de valoración compuesto denominado fracaso del procedimiento, que incluía elementos clínicos y angiográficos medidos durante la hospitalización. Los elementos clínicos fueron: la aparición de muerte, IM o revascularización urgente, adjudicados en condiciones de doble ciego. Los elementos angiográficos fueron: cierre inminente o abrupto del vaso. El criterio de valoración de seguridad especificado en el protocolo fue la hemorragia grave.
La duración media de la hospitalización fue de 4 días tanto para el grupo de tratamiento con bivalirudina como con heparina. Las tasas de fracaso del procedimiento fueron similares en los grupos de tratamiento con bivalirudina y heparina.Los resultados del estudio se muestran en la Tabla 8.
Tabla 8: Incidencias de los criterios de valoración clínicos intrahospitalarios en el ensayo BAT ocurridos en un plazo de 7 días
| Todos los pacientes | Bivalirudina (n=2,161) |
Heparina (n=2,151) |
| Puntos finales de eficacia | ||
| Fallo del procedimiento1 | 7.9% | 9,3% |
| Muerte, IM, revascularización | 6,2% | 7.9% |
| Muerte | 0,2% | 0,2% |
| IM2 | 3,3% | 4,2% |
| Revascularización3 | 4.2% | 5,6% |
| Final de seguridad | ||
| Hemorragia mayor4 | 3.5% | 9,3% |
| 1El criterio de valoración primario especificado por el protocolo (un compuesto de muerte o IM o deterioro clínico de origen cardíaco que requiere revascularización o colocación de un balón de contrapulsación aórtico o evidencia angiográfica de cierre abrupto del vaso). 2Definido como: IM de onda Q; elevación de CK-MB ≥2 x ULN, nueva anomalía de la onda ST o T y dolor torácico ≥30 min; O nuevo BRI con dolor torácico ≥30 min y/o elevación de las enzimas CK-MB; O elevación de la CKMB y nueva anomalía de las ondas ST o T sin dolor torácico; O elevación de la CK-MB. 3Definido como: cualquier procedimiento de revascularización, incluyendo angioplastia, CABG, colocación de stent o colocación de un balón de contrapulsación intraaórtico. 4Definido como: la aparición de cualquiera de las siguientes situaciones: hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal, hemorragia clínicamente manifiesta con una disminución de la Hgb ≥3 g/dL o que dé lugar a una transfusión de ≥2 unidades de sangre. |
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Testado AT-BAT
Se trata de un estudio abierto de un solo grupo en el que se inscribieron 51 pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (HIT) o síndrome de trombocitopenia y trombosis inducida por heparina (HITTS)sometidos a ICP. La evidencia para el diagnóstico de HIT/HITTS se basó en una historia clínica de disminución de las plaquetas en los pacientes tras la administración de heparina. La edad de los pacientes oscilaba entre 48 y 89 años (mediana de 70); el peso oscilaba entre 42 y 123 kg (mediana de 76); el 50% eran hombres y el 50% mujeres. La bivalirudina se administró en bolo de 1 mg/kg seguido de 2,5 mg/kg/h (dosis alta en 28 pacientes) o en bolo de 0,75 mg/kg seguido de una infusión de 1,75 mg/kg/h (dosis más baja en 25 pacientes) durante un máximo de 4 horas. El 98% de los pacientes recibió aspirina, el 86% recibió ciclopidogrel y el 19% recibió IPG.
La mediana de los valores del ACT en el momento de la activación del dispositivo fue de 379 s (dosis alta) y 317 s (dosis baja). Tras el procedimiento, 48 de los 51 pacientes (94%) tenían flujo de grado TIMI 3 y estenosis<50%. Un paciente falleció durante un episodio bradicárdico 46 horas después de una ICP exitosa, otro paciente requirió revascularización quirúrgica, y un paciente no experimentó flujo y requirió un balón intraaórtico temporal.
Dos de los cincuenta y un pacientes con el diagnóstico de HIT/HITTS desarrollaron trombocitopenia después de recibir bivalirudina y GPIs.
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