MICROBIOLOGÍA
Descrita originalmente en 1894 por Gilchrist, la blastomicosis es una importante micosis sistémica piogranulomatosa causada por Blastomyces dermatitidis, un hongo térmicamente dimórfico que crece como levadura a 37°C y como micelio a 25°C. El estadio perfecto o sexual es Ajellomyces dermatitidis. En la forma de levadura, el organismo es redondo, mide entre 5 y 15 µm de diámetro y tiene una gruesa pared celular doblemente refractaria. Es característico el brote amplio. A temperatura ambiente, la fase imperfecta del organismo crece como un moho blanco esponjoso en el medio de Saboroud , y a 37°C, crece como una colonia de levadura plegada de color marrón (4).
EPIDEMIOLOGÍA
Las áreas que son endémicas para B. dermatitidis en los Estados Unidos incluyen las zonas del centro-sur y del medio oeste del país, especialmente las áreas alrededor de los Grandes Lagos y los valles de los ríos Ohio y Mississippi (22, 38). Fuera de los Estados Unidos, se han notificado casos bien documentados sobre todo en las provincias canadienses de Ontario y Manitoba, donde las tasas de incidencia son iguales o superiores a las de ciertos lugares hiperendémicos de los Estados Unidos (27). Se han notificado menos casos bien documentados en América Central y del Sur, y en Europa Occidental, pero la enfermedad parece estar muy extendida en África. Cada vez se reconocen más casos que ocurren fuera de la zona endémica tradicional. Por ejemplo, se han notificado casos en el este de Colorado (13).
Las pruebas actuales indican que el organismo existe en suelos cálidos y húmedos enriquecidos con restos orgánicos que incluyen vegetación y madera en descomposición. En las zonas endémicas, se han asociado pequeños brotes de fuentes puntuales con actividades recreativas y ocupacionales que tienen lugar en zonas boscosas a lo largo de los cursos de agua (21,25). Hay un llamativo predominio masculino entre los casos clínicos de blastomicosis, y suele haber una historia reciente de exposición ocupacional o recreativa, especialmente el manejo de equipos pesados, la silvicultura, la agricultura o la caza (25). A falta de métodos de cribado sensibles y específicos, como las pruebas cutáneas y la serología, se desconoce el número real de individuos infectados, pero es probable que las personas infectadas asintomáticamente constituyan la gran mayoría de estas personas.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los pacientes con neumonía aguda debida a B. dermatitidis suelen presentar síntomas inespecíficos parecidos a los de la gripe, tos no productiva y hallazgos radiográficos de tórax que son inespecíficos o totalmente negativos. La mayoría de los casos pasan desapercibidos y no se tratan con un tratamiento antifúngico específico (3,5,25). En raras ocasiones, se han notificado casos de blastomicosis pulmonar aguda abrumadora con insuficiencia respiratoria y síndrome de dificultad respiratoria aguda, que se asocian a una mortalidad extraordinariamente alta (26). Fuera de un entorno epidémico, ha sido difícil determinar con qué frecuencia se produce el síndrome neumónico agudo en relación con el número de casos que evolucionan a una enfermedad pulmonar o extrapulmonar crónica, pero los conocimientos actuales sugieren que la mayoría de los pacientes expuestos a B. dermatitidis desarrollan una enfermedad autolimitada (3,5,25).
Infección pulmonar crónica
La neumonía crónica es la entidad clínica más común asociada a la blastomicosis, y se reconoce en el 60-90% de los pacientes con enfermedad probada. La enfermedad es típicamente indolente con fiebre baja, pérdida de peso, otros síntomas constitucionales, tos crónica y producción de esputo (3,5,33). La hemoptisis es poco frecuente. La enfermedad se confunde a menudo con la tuberculosis, con otras causas bacterianas y fúngicas de neumonía crónica y con una neoplasia pulmonar primaria
Piel y tejidos subcutáneos
La piel y los tejidos subcutáneos son la segunda zona más comúnmente afectada por la blastomicosis, que se produce en el 40-80% de los casos. Generalmente se observan dos tipos de lesiones cutáneas: lesiones papuloescamosas, eruptivas y verrugosas y úlceras cutáneas . También son frecuentes los nódulos subcutáneos, que pueden aparecer solos o con lesiones verrugosas o úlceras cutáneas. Los nódulos pueden supurar y drenar espontáneamente, evolucionando hacia lesiones ulcerosas crónicas (25).
Osteoarticular
Los huesos y las articulaciones son los siguientes lugares más frecuentemente afectados, ocurriendo en aproximadamente el 5-50% de los pacientes. La enfermedad osteoarticular es una de las formas más indolentes de blastomicosis y afecta con mayor frecuencia a los huesos largos, las vértebras, las costillas y el cráneo (1,12). Los pacientes pueden presentar fracturas patológicas debido a lesiones óseas destructivas o con dolor óseo localizado. La extensión de una lesión ósea destructiva a los tejidos blandos causando abscesos localizados (por ejemplo, absceso del psoas) no es infrecuente (36). La afectación articular suele limitarse a las articulaciones más grandes, como las rodillas, los tobillos y las caderas. El líquido sinovial es purulento con un predominio de células polimorfonucleares en el análisis del líquido.
Genitourinario
La afectación genitourinaria se produce en el 10-30% de los pacientes con blastomicosis, y se manifiesta con mayor frecuencia en el varón como prostatitis o epididimitis. Los testículos también pueden verse afectados. Los varones con afectación prostática suelen presentar síntomas de obstrucción y una masa sensible al examen de la próstata. La blastomicosis genitourinaria en las mujeres puede afectar al útero y a los anejos, y puede diagnosticarse erróneamente como tuberculosis o cáncer (25).
Sistema nervioso central
El sistema nervioso central (SNC) se ve afectado hasta en el 5% de los pacientes no inmunodeprimidos con blastomicosis. La blastomicosis del SNC puede presentarse como una(s) lesión(es) masiva(s) o como una meningitis crónica (2,16,25). El diagnóstico de meningitis crónica por B. dermatitidis se sugiere por la presencia de un número considerable de neutrófilos en el líquido cefalorraquídeo de un paciente con meningitis crónica y una historia epidemiológica adecuada, y se confirma por la presencia del aspecto morfológico típico del organismo en muestras histopatológicas de LCR o tejido (19).
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
El diagnóstico definitivo de la blastomicosis requiere el aislamiento en cultivo de B. dermatitidis a partir de una muestra clínica. El diagnóstico presuntivo se realiza sobre la base de la histopatología que revela la presencia de levaduras características, de base ancha, con una pared celular doblemente refractaria, demostrada a partir de una muestra clínica. B. dermatitidis suele distinguirse de otras levaduras sobre la base de estas características morfológicas distintivas.
El proceso de obtención de muestras depende del lugar de afectación. Entre los pacientes con presunta enfermedad pulmonar, el esputo expectorado revelará organismos en la preparación de KOH o en tinciones especiales aproximadamente en el 50-70% de las ocasiones (3,5). La broncoscopia debe reservarse para aquellos pacientes que no puedan producir esputo y que no tengan lesiones extrapulmonares fácilmente accesibles para su examen. El examen mediante preparación húmeda o tinción especial del exudado de las lesiones cutáneas o subcutáneas, del líquido sinovial y de los abscesos de tejidos blandos suele revelar el organismo. Por el contrario, el examen directo del LCR en pacientes con sospecha de meningitis blastomítica suele ser negativo para las levaduras.
Los ensayos serológicos para la blastomicosis están disponibles en varios laboratorios de referencia. Se ha aprobado un ensayo de orina y suero para el antígeno de Blastomyces y está ampliamente disponible en los Estados Unidos (9,35). El ensayo es razonablemente sensible, pero tiene una importante reactividad cruzada con el ensayo del antígeno de Histoplasma, por lo que el ensayo es inespecífico y de utilidad limitada en el diagnóstico específico de la blastomicosis. A pesar de la disponibilidad de este y otros ensayos, el diagnóstico de la blastomicosis se basa principalmente en los hallazgos clínicos, patológicos y microbiológicos tradicionales(14,18).
PATOGÉNESIS
La infección primaria por B. dermatitidis se produce cuando se inhalan conidios en forma de aerosol y, una vez en los pulmones a temperatura corporal, estos conidios se transforman en la fase de levadura. En la mayoría de las personas se desarrolla una infección autolimitada. En un grupo más pequeño de pacientes, se desarrolla una infección crónica limitada a los pulmones o una infección diseminada que afecta a lugares extrapulmonares. La blastomicosis puede producirse en el laboratorio tras una inhalación accidental o una inoculación percutánea. Fuera de circunstancias muy inusuales, la transmisión de persona a persona de B dermatitidis no se produce (11). Asimismo, la transmisión perinatal del organismo es extremadamente infrecuente (40).
La mayoría de los casos de blastomicosis se producen en individuos que viven en una zona endémica en el momento del diagnóstico, aunque se han documentado varios casos de reactivación endógena entre pacientes que no habían vivido ni visitado una zona endémica durante períodos prolongados. La mayoría de los casos recientes de blastomicosis de reactivación endógena se han notificado entre pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida que no han vivido en un área endémica durante varios años, lo que proporciona una nueva visión del potencial de latencia a largo plazo de B dermatitidis (29,31).
SUSCEPTIBILIDAD IN VITRO E IN VIVO Guided Medline Search In Vitro e In Vivo
Fármaco único
Las pruebas de susceptibilidad para los hongos dimórficos siguen estando poco estandarizadas, pero existen datos in vitro e in vivo sobre la susceptibilidad de B. dermatitidis a varios agentes antifúngicos. La anfotericina B tiene la mejor actividad in vitro y demuestra sistemáticamente una actividad fungicida en modelos animales, por lo que suele considerarse el compuesto más activo. Entre los antifúngicos sistémicos disponibles, todos tienen una excelente actividad in vitro y en modelos animales contra B. dermatitidis. Los azoles disponibles actualmente son fungistáticos (Tabla 1). Las equinocandinas no tienen una actividad significativa frente a B dermatitidis.
Entre los azoles, el posaconazol y el isavuconazol son los que demuestran una mayor actividad in vitro, pero existen pocos datos en animales y muy limitados en informes de casos aislados en humanos (12,34,39). A pesar de la disponibilidad de estos compuestos altamente activos, una gran cantidad de experiencia clínica y las directrices de tratamiento clínico de la IDSA siguen apoyando el itraconazol como fármaco de primera elección para la mayoría de los casos de blastomicosis que no ponen en peligro la vida (8).
Fármacos combinados
No existen datos clínicamente relevantes en relación con el tratamiento farmacológico combinado para la blastomicosis.
TERAPIA ANTIMICROBIANA
Generalidades
Actualmente existen 7 agentes antifúngicos que han demostrado su eficacia en el tratamiento de la blastomicosis humana, entre los que se encuentran la anfotericina B, el ketoconazol, el itraconazol, el posaconazol, el isavuconazol, el voriconazol y el fluconazol. No se han publicado ensayos terapéuticos en los que se comparen diferentes agentes antifúngicos en la blastomicosis, por lo que nuestra comprensión de lo que constituye la terapia más eficaz para este trastorno se basa en gran medida en ensayos clínicos de tamaño pequeño a moderado, informes de casos, revisiones retrospectivas y experiencia anecdótica. Históricamente, la anfotericina B (AmB) convencional (desoxicolato) ha sido el pilar del tratamiento para todas las formas de blastomicosis desde su disponibilidad en 1958. Los médicos suelen preferir una formulación lipídica de AmB en lugar de la formulación de desoxicolato debido a su menor nefrotoxicidad, y este enfoque está respaldado por las directrices más recientes de la IDSA para el tratamiento de la blastomicosis (8,10). La eficacia publicada de AmB en todas las formas de blastomicosis oscila entre el 66% y el 93%, dependiendo de la dosis del fármaco, la duración del tratamiento, la enfermedad subyacente y la gravedad de la enfermedad. En el caso de la enfermedad leve o moderada, la eficacia suele superar el 90%. Por desgracia, todas las formulaciones de AmB deben administrarse por vía intravenosa y presentan importantes toxicidades renales, electrolíticas, hematológicas y asociadas a la infusión. En consecuencia, los agentes antifúngicos azólicos administrados por vía oral y menos tóxicos son una alternativa atractiva al AmB.
El ketoconazol fue el primero de los azoles que se estudió ampliamente y se utilizó de forma generalizada para el tratamiento de la blastomicosis que no pone en peligro la vida y que no afecta al sistema nervioso central. El primer gran estudio sobre el ketoconazol para la blastomicosis comparó diferentes dosis (400 y 800 mg diarios) en 80 pacientes, y demostró un resultado satisfactorio en el 78% y el 100% de los pacientes que recibieron al menos 6 meses de tratamiento con 400 mg u 800 mg diarios de ketoconazol, respectivamente (28). Un segundo estudio evaluó el ketoconazol 400 mg diarios en 44 pacientes con blastomicosis y condujo a un resultado satisfactorio en el 80% (6). En ambos estudios se observó una toxicidad limitante de la dosis debida al ketoconazol, que incluía náuseas, vómitos, erupción cutánea, prurito, disminución de la libido, impotencia y ginecomastia. Recientemente, el ketoconazol recibió una advertencia de la FDA que restringe su uso, y ahora no se considera un tratamiento de primera línea para cualquier infección fúngica debido a la potencial toxicidad hepática y suprarrenal.
El intraconazol, un antifúngico disponible por vía oral, es el fármaco de elección para la mayoría de los pacientes con blastomicosis leves o moderados que no ponen en peligro la vida y que no afectan al sistema nervioso central. Dismukes y sus colegas informaron de la eficacia y la toxicidad del itraconazol en 48 pacientes con blastomicosis sin riesgo para la vida del sistema nervioso central (14). Los pacientes comenzaron con 200 mg diarios. Para aquellos pacientes que presentaban una enfermedad persistente o progresiva con esta dosis, la dosis podía aumentarse a 300 mg o 400 mg diarios. De los 48 pacientes evaluables, 43 (89%) fueron tratados con éxito. Además, 38 de 40 (95%) de los pacientes que recibieron al menos 2 meses de tratamiento tuvieron resultados satisfactorios. Estos resultados son similares a la eficacia observada con la anfotericina B para la enfermedad leve a moderada. La duración media del tratamiento de los pacientes tratados con éxito fue de unos 6 meses. Itraconazol fue bien tolerado tanto a dosis bajas como altas, y las náuseas y los vómitos fueron las toxicidades más comunes relacionadas con el fármaco.
A pesar de su perfil farmacocinético y de seguridad muy favorable, existen relativamente pocos datos sobre el uso de fluconazol para el tratamiento de la blastomicosis. En un primer estudio sobre el fluconazol en la blastomicosis se evaluaron 200 mg y 400 mg diarios en 23 pacientes con una enfermedad que no pone en peligro la vida ni el sistema nervioso central (30). La eficacia global en este ensayo fue del 65% (15 de 23 pacientes tratados con éxito), incluyendo 8 de 13 (62%) pacientes que recibieron la dosis más baja y 7 de 10 (70%) que recibieron la dosis más alta de fluconazol. La mediana de la duración del tratamiento fue de unos 6 meses, y el fármaco fue bien tolerado. Curiosamente, en 6 pacientes en los que había fracasado el tratamiento antifúngico anterior con ketoconazol o anfotericina B, los seis respondieron finalmente al fluconazol. Debido a estos resultados alentadores, se llevó a cabo un estudio posterior para evaluar dosis más altas de fluconazol (400 y 800 mg) en pacientes con blastomicosis de leve a moderada (32). El éxito global en este estudio fue del 87%, incluyendo 17 de 19 (89%) pacientes que recibieron 400 mg diarios y 17 de 20 (85%) pacientes que recibieron 800 mg diarios. La eficacia del fluconazol a dosis más altas en este estudio se aproxima a la del itraconazol de 200 a 400 mg diarios. Además, iguala o supera la eficacia publicada del ketoconazol y, en general, se tolera mucho mejor. Así pues, el fluconazol a una dosis diaria de 400 a 800 mg representa una alternativa razonable entre los pacientes que no toleran el tratamiento antifúngico convencional con itraconazol o en los que ha fracasado el tratamiento anterior.
Voriconazol, tiene una buena actividad in vitro contra B. dermatitidis, pero hay muy pocos datos clínicos prospectivos que apoyen su uso en esta enfermedad (15). Sin embargo, los datos clínicos observacionales emergentes sugieren un papel importante para el voriconazol en la blastomicosis del SNC, y este agente parece ser una alternativa eficaz al fluconazol en este contexto (2,8). A pesar de la excelente actividad in vitro frente a B. dermatitidis, sólo existen informes anecdóticos que proporcionan información sobre el uso potencial de posaconazol e isavuconazol para el tratamiento de la blastomicosis (12,34).
Circunstancias especiales
Una formulación lipídica de AmB es el fármaco de elección para los pacientes con blastomicosis grave o potencialmente mortal. Una dosis diaria de 3-5 mg/kg durante al menos 2 semanas o hasta que el paciente haya demostrado una respuesta clínica significativa es el enfoque preferido para estos pacientes (8). Existen pocos datos publicados sobre el uso de las formulaciones lipídicas de AmB en el tratamiento de la blastomicosis, sin embargo, estas formulaciones generalmente proporcionan mucha más seguridad que la formulación convencional.
Blastomicosis Pulmonar Aguda
Como la mayoría de los casos de blastomicosis aguda mejoran espontáneamente sin terapia antifúngica, muchos clínicos han elegido observar estos casos sin iniciar una terapia específica. Aunque no hay datos convincentes que favorezcan firmemente el tratamiento de todos los pacientes con blastomicosis pulmonar aguda, actualmente la mayoría de los clínicos tratan a estos pacientes con un azol durante 6-12 semanas, normalmente itraconazol, dada su seguridad, tolerancia del paciente y eficacia. Los pacientes que no reciben tratamiento antifúngico sistémico deben ser seguidos cuidadosamente para observar si hay evidencia de actividad de la enfermedad (3,5,8).
Sistema Nervioso Central
La mayoría de los pacientes con afectación probada o sospechada del SNC deben recibir un tratamiento agresivo con una formulación lipídica de AmB de 3-5 mg/kg diarios, y deben recibir al menos 2-6 semanas de tratamiento de inducción (8). La experiencia publicada con el fluconazol en este contexto es limitada, y parece ser un agente eficaz para la infección del SNC debida a B. dermatitidis como tratamiento de desescalada. La eficacia del fluconazol en este contexto probablemente esté relacionada con su excelente penetración en el líquido cefalorraquídeo. El fluconazol debe administrarse en dosis más altas (800 mg/día) durante al menos 6 meses cuando se administra para la blastomicosis del SNC (8). Más recientemente, se han obtenido resultados favorables con el voriconazol en la blastomicosis del SNC, y se ha convertido en el azol oral preferido para esta complicación (2,8). El itraconazol no tiene ninguna función en este contexto; de hecho, se han notificado varios casos de infección recidivante en el SNC tras el tratamiento satisfactorio de la blastomicosis pulmonar y dermatológica con ketoconazol e itraconazol (10,42).
Ocular
La queratitis, la conjuntivitis y la endoftalmitis son complicaciones poco frecuentes de la infección humana por B. dermatitidis (23,24). El tratamiento de la blastomicosis ocular no está bien descrito, pero probablemente debería incluir una terapia antifúngica tanto sistémica como local. Todos los pacientes tratados con éxito han sido tratados con anfotericina B sistémica (8). El papel de los azoles como terapia complementaria sigue sin estar claro, pero tanto el fluconazol como el voriconazol parecen alcanzar concentraciones terapéuticas en el humor acuoso y el cuerpo vítreo (28).
Poblaciones especiales
Niños
Los casos esporádicos de blastomicos se reconocen con poca frecuencia en los niños, aunque el espectro de la enfermedad refleja el de los adultos con blastomicosis (7,37). Algunos autores han sugerido que los niños responden mal al tratamiento con azoles en comparación con los adultos (37). Una posible explicación de esta mala respuesta es un retraso en el diagnóstico con una enfermedad más avanzada y agresiva en el momento del diagnóstico.
Pacientes inmunocomprometidos
El número de pacientes con blastomicosis y trastornos significativos subyacentes de la función inmunitaria ha aumentado notablemente en los últimos años, debido en parte al gran número de receptores de trasplantes de órganos sólidos, pacientes con SIDA, neoplasias hematológicas, receptores crónicos de glucocorticosteroides y otros trastornos diversos (17,18,20,29,31). Entre estos pacientes, la infección por B. dermatitidis puede ser generalmente grave, caracterizada por la diseminación en múltiples órganos viscerales, la frecuente afectación del sistema nervioso central y una mortalidad global cercana al 30% a pesar del tratamiento antifúngico (29). En consecuencia, la mayoría de los pacientes inmunocomprometidos deben recibir una terapia inicial agresiva con anfotericina B, y ésta debe continuarse hasta que el paciente haya experimentado una mejora clínica significativa. La terapia primaria con itraconazol debe administrarse sólo a los pacientes con enfermedad limitada y una condición subyacente leve y estable asociada a la disfunción inmunológica. Entre los pacientes que tienen trastornos caracterizados por una inmunosupresión continua, puede ser necesario un tratamiento supresivo de por vida con itraconazol para prevenir la recaída de la enfermedad (8).
TERAPIA ADJUNTA
Salvo en los casos de grandes focos de purulencia no drenados (por ejemplo, el empiema pleural), hay poco papel para la cirugía como terapia adjunta en la blastomicosis. Son pocos los casos de enfermedad focal verdaderamente refractaria que no responden al tratamiento antifúngico sistémico. Al igual que con otras infecciones fúngicas invasivas, existe un papel potencial para el interferón gamma y la interleucina-12, pero no hay datos que apoyen este enfoque terapéutico.
CONSEJOS PARA EL SEGUIMIENTO DE LA TERAPIA
Para los pacientes con blastomicosis, la eficacia de la terapia se basa generalmente en los hallazgos clínicos y radiográficos (generalmente pulmonares y óseos). Los cultivos de seguimiento de los lugares implicados, cuando se dispone de ellos, se vuelven negativos en el plazo de un mes desde el inicio de la terapia en la mayoría de las circunstancias. Los cultivos persistentemente positivos después de al menos 2 meses de tratamiento antifúngico indican una respuesta inadecuada al tratamiento y deben hacer que se considere firmemente la posibilidad de cambiar el tratamiento, a menos que haya habido una respuesta clínica y radiográfica significativa. Cuando los cultivos no están disponibles o son de difícil acceso (por ejemplo, afectación ósea, nódulo pulmonar), la evaluación clínica y radiográfica suele ser el único medio para determinar la respuesta al tratamiento. El tratamiento debe continuarse durante un mínimo de 6 meses en el caso de la enfermedad pulmonar y cutánea/subcutánea, y durante al menos 6-12 meses en el caso de otras formas de enfermedad.
VACUNAS
En la actualidad, tampoco existe ninguna vacuna disponible para prevenir la blastomicosis. El reciente trabajo de Wuthrich y otros, sugiere el potencial de una cepa de vacuna viva recombinante de B. dermatitidis que es altamente inmunogénica en animales de laboratorio (41). La población potencialmente destinataria de una vacuna de este tipo incluye a individuos con alto riesgo de desarrollar blastomicosis, por ejemplo, veterinarios, leñadores, ciertos trabajadores de laboratorio y personas que viven en zonas endémicas con alto riesgo de complicaciones debidas a esta enfermedad, como pacientes con SIDA, receptores de trasplantes de órganos sólidos y pacientes que reciben glucocorticosteroides crónicos. Aunque los estudios en animales que investigan esta vacuna han sido prometedores, no se dispone de datos de eficacia en humanos.
PREVENCIÓN
No existen recomendaciones formales para prevenir la exposición a B. dermatitidis. La enfermedad es inusual y esporádica, y los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha no sugieren claramente que la modificación del comportamiento vaya a alterar significativamente la incidencia de la enfermedad.
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