En 1865, la Guerra de Secesión ha terminado finalmente, enviando a los soldados heridos de vuelta a casa, pero estimulando a otros hacia el oeste en busca de nuevos comienzos y nuevas vidas. Muchos se dirigen a la Ruta de Oregón para encontrar sus destinos, manifiestos o no. La parte de la Union Pacific del Ferrocarril Transcontinental avanza desde el este a través de Nebraska y hacia Wyoming, creando nuevas ciudades y pueblos a lo largo del camino y ofreciendo empleo a aquellos dispuestos a trabajar duro. Otros buscan su fortuna en los campos de oro de Wyoming y Montana. En julio de 1862 se descubre oro en Grasshopper Creek, dando lugar a la primera fiebre del oro de Montana y a la primera ciudad en auge, Bannack. En mayo de 1863, otra bonanza. Esta vez en Alder Gulch, a unas 75 millas al este de Bannack. Virginia City surge a su alrededor y se hace rica pero sin ley. La justicia vigilante se impone y, año y medio después, 10.000 personas viven allí. Uno de ellos es John Bozeman, que, al no tener mucha suerte en la minería, decide minar a los mineros. Él y el montañés John Jacobs comienzan a buscar un atajo desde el Camino de Oregón hasta Virginia City. El plan es guiar a los potenciales buscadores de oro a la Tierra Prometida, a cambio de una buena suma de dinero, por supuesto.
Finalmente encuentran el camino, que sigue las rutas de caza y de los indios, establecidas desde hace mucho tiempo en dirección norte-sur, y atraviesa una zona de pastoreo de búfalos. Comienzan a ensancharla para los carros. El camino se separa de la ruta de Oregón en el cruce de Deer Creek (actual Glenrock, WY) y se dirige hacia el norte a través de la cuenca del río Powder, al este de las montañas Big Horn. A continuación, gira hacia el oeste, hacia el río Tongue y hacia el noroeste, hacia el valle de Yellowstone, a través del sur de Montana y hacia los campos de oro de Alder Gulch-Virginia City. Pero la región del río Powder también es un territorio ocupado que reclaman y cazan las tribus indias Lakota Sioux, Northern Cheyenne y Arapaho. Al frente de esta coalición está el gran jefe lakota Nube Roja.
En julio de 1863 Bozeman y Jacobs guían su primera caravana por el camino recién marcado. Viajan sólo 150 millas cuando se enfrentan a una gran partida de guerreros cheyennes y sioux del norte, que les advierten que deben volver o morir. Este es el comienzo de lo que se convertirá en la Guerra de Nube Roja.
Para proteger a los viajeros a lo largo del Camino de Bozeman, el Gobierno de los Estados Unidos construye y militariza fuertes a lo largo del camino. Fort Phil Kearny, Fort Reno y Fort Smith se convierten en símbolos tranquilizadores de seguridad para los emigrantes ávidos de oro. En 1864, cuatro caravanas y 1.500 personas recorren el camino de Bozeman hacia los yacimientos de oro de Montana sin incidentes. En 1866, Nelson Story, rico por su participación en Alder Gulch, viaja a Texas, compra 1.000 reses Longhorn y las conduce con éxito por el Bozeman Trail. Story se convierte en el primer ganadero de Montana y llega a acumular una gran riqueza.
Mientras tanto, los fuertes del camino se convierten en puntos de encuentro para escaramuzas menores y grandes batallas entre el ejército estadounidense y las tribus aliadas sioux y cheyenne bajo el mando de Nube Roja. Comienza una guerra de desgaste. Una guerra que Estados Unidos acaba perdiendo porque sus fuerzas están demasiado dispersas. Al final, el Bozeman Trail se cierra y el país del río Powder se cede a los nativos americanos victoriosos con el Tratado de Fort Bridger de 1868. Todo esto cambiará ocho años más tarde con el triunfo de los indios en la batalla de Little Big Horn, al que seguirá la derrota definitiva y la pérdida de tierras en 1877.
En cuanto a John Bozeman, en 1864 deja de ser guía y se instala en las «Puertas del Valle de Gallatin» (el actual paso de Bozeman) y, junto con otras dos personas, funda la ciudad que llevará su nombre, Bozeman, Montana. Apenas tres años después es asesinado en circunstancias sospechosas mientras recorre el río Yellowstone.