Los estudios han demostrado que la sustitución en la posición 7, 9, 10 y 11 puede tener un efecto positivo en la actividad de la CPT y en sus propiedades físicas, por ejemplo la potencia y la estabilidad metabólica. La ampliación del anillo de lactona en una unidad CH
2 también mejora sus capacidades, como en la homocamptotequina. La sustitución en la posición 12 y 14 da lugar a un derivado inactivo.
Modificación de los anillos A y BEditar
Sustitución alquílicaEditar
La sustitución alquílica en la posición 7 ha demostrado una mayor citotoxicidad, como el etilo (C2H5) o el clorometilo (CH2Cl). Estos grupos son capaces de reaccionar con el ADN en presencia de la topoisomerasa I, lo que conduce a una mayor actividad tumoral. También se ha demostrado que el aumento de la longitud de la cadena de carbono (en la posición 7) conduce a un aumento de la lipofilia y, en consecuencia, a una mayor potencia y estabilidad en el plasma humano.Otros análogos de CPT modificados en 7 son los silatecanos y las karenitecinas. Son potentes inhibidores de la topoisomerasa I y ambos tienen grupos alquilosilílicos en la posición 7 que los hacen lipofílicos y más estables. Los silatecanos o las 7-sililcantecinas han mostrado una reducción de las interacciones entre el fármaco y el HSA, lo que contribuye a su estabilidad en sangre y también pueden atravesar la barrera hematoencefálica. El DB-67 es un derivado 10-hidroxi y se encuentra entre los silatecanos más activos. El BNP1350, que pertenece a la serie de las karenitecinas, presenta actividad citotóxica y capacidad para superar la resistencia a los fármacos. Otra vía para hacer que los CPT sean lipofílicos es introducir sustituyentes lipofílicos, como las moléculas iminometilo u oximinometilo. Uno de los compuestos más potentes es el derivado oximinometilado ST1481 que tiene la ventaja de superar la resistencia al fármaco causada por los sistemas de transporte.El nitrógeno básico en una cadena de carbono en la posición 7 hace que el compuesto sea más hidrófilo y, por tanto, más soluble en agua. Por ejemplo, hay un derivado llamado CKD-602, que es un potente inhibidor de la topoisomerasa I y que supera con éxito la escasa solubilidad en agua y la toxicidad observada con el CPT.
Se puede conseguir una actividad considerablemente mayor colocando grupos que retiran electrones, como amino, nitro, bromo o cloro en la posición 9 y 10, y un grupo hidroxilo en la posición 10 u 11. Pero estos compuestos son relativamente insolubles en soluciones acuosas, lo que dificulta su administración. El grupo metoxi en la posición 10 y 11 simultáneamente conduce a la inactividad.
Análogos de CPT hexacíclicosEditar
Los análogos de CPT hexacíclicos han mostrado una gran potencia. Por ejemplo, los grupos metilendioxi o etilendioxi conectados entre 10 y 11 forman un anillo de 5 o 6 miembros que da lugar a derivados más solubles en agua y a una mayor potencia. Las investigaciones han demostrado que los análogos de etilendioxi son menos potentes que los de metilendioxi. La razón es las interacciones estéricas desfavorables de los análogos de etilendioxi con la enzima.
Al añadir un grupo amino o cloro en la 9ª posición o un grupo clorometilo en la 7ª posición a estos análogos de 10, 11-metilendioxi o etilendioxi se obtienen compuestos con una citotoxicidad aún mayor pero con una solubilidad más débil en agua. Para obtener análogos de 10, 11-metilendioxi o etilendioxi con buena solubilidad en agua, una buena manera es introducir un sustituyente solubilizante en agua en la posición 7. Lurtotecan cumple estos requisitos; es un análogo de 10, 11-etilenedioxi con un 4-metilpiperazino-metileno en la posición 7 y ha demostrado una gran potencia en las investigaciones clínicas.
También se puede formar un anillo entre la posición 7 y 9, como la posición 10 y 11. Eso da nuevas oportunidades para hacer derivados solubles en agua . Estos CPT hexacíclicos se vuelven más activos cuando se ponen grupos que retiran electrones en la posición 11 y grupos metilo o amino en la 10. El exatecan es un ejemplo de CPT hexacíclico que tiene un anillo de 6 miembros en las posiciones 7 y 9, y está sustituido por 10-metilo y 11-flúor. Es soluble en agua y más potente que el topotecán.
Modificación de los anillos C y DEditar
Los anillos C y D tienen un papel esencial en la actividad antitumoral. La sustitución en cualquier posición da lugar a un compuesto mucho menos potente que el compuesto original en otros ensayos de citotoxicidad.
Modificaciones del anillo EEditar
El anillo E no permite muchos cambios estructurales sin perder la actividad de CPT porque es necesario para la unión al sitio activo de TOP I. Una posible sustitución es cambiar el grupo hidroxilo por Cl, F o Br porque su polarizabilidad es suficiente para estabilizar el complejo enzimático.
Otra posible modificación es insertar un metileno entre el hidroxilo y la lactona en el anillo E dando lugar a un grupo β-hidroxilactona de siete miembros, la llamada homocamptotequina (hCPT). El hidroxilo de la hCPT tiene menos efecto inductor sobre el grupo carboxilo, lo que hace que la lactona sea muy reactiva. Esto favorece la interacción del grupo hidroxilo libre de forma óptima con la topoisomerasa I y los complejos covalentes que se forman en su presencia son más estables. El anillo E del hCPT se abre más lentamente y la apertura es irreversible. Los hCPT presentan una mayor estabilidad en el plasma humano debido a la disminución de la unión a proteínas y a la mayor afinidad por los glóbulos rojos que el CPT.