CARMELINA, CAROLINA arrojan nueva luz sobre la seguridad CV de linagliptina, glimepirida

Issue: Julio 2019

En adultos con diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular establecida y deterioro renal, el inhibidor de la DPP-IV linagliptina no aumentó el riesgo de un nuevo evento CV o la progresión de la enfermedad renal en comparación con el placebo, independientemente de la edad o el nivel de deterioro renal, según los nuevos resultados del ensayo CARMELINA.

Además, una comparación directa de la sulfonilurea glimepirida frente a linagliptina (Tradjenta, Boehringer Ingelheim/Eli Lilly) en una cohorte de más de 6.000 adultos con diabetes de tipo 2 no demostró diferencias entre los grupos en cuanto a la incidencia de infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal y muerte CV durante una mediana de 6 años, según los datos del ensayo CAROLINA.

«Creemos que aportamos pruebas adicionales para ayudar en el proceso de toma de decisiones para la selección de medicamentos, especialmente en esta población», dijo durante una conferencia de prensa el doctor Julio Rosenstock, director del Centro de Investigación de la Diabetes de Dallas en Medical City y profesor clínico de medicina en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas. «Demostramos la seguridad en términos de eventos cardiovasculares y la seguridad en términos de progresión renal. Esto es importante porque la linagliptina es el único inhibidor de la DPP-IV que no se excreta por los riñones. No necesita un ajuste de dosis y puede administrarse independientemente de la función renal.»

Los hallazgos de CARMELINA

Para el ensayo CARMELINA, Rosenstocky sus colegas analizaron los datos de 6.979 adultos con diabetes tipo 2 con antecedentes de enfermedad vascular y una relación albúmina/creatinina urinaria de al menos 200 mg/g, reclutados en 605 centros de 27 países entre 2013 y 2016 (edad media, 66 años; duración media de la diabetes, 14,8 años). Los participantes abarcaban un amplio rango de función renal; CARMELINA tenía la mayor proporción de individuos con función renal reducida en comparación con otros ensayos de resultados CV con inhibidores de la DPP-IV realizados hasta la fecha, según los investigadores.

Los investigadores asignaron aleatoriamente a los participantes 5 mg de linagliptina una vez al día (n=3.494) o placebo una vez al día (n=3.485) añadidos a la atención habitual durante una mediana de 2,2 años. Se podían añadir otros medicamentos para reducir la glucosa o insulina en función de las necesidades clínicas. La medida de resultado principal del estudio fue el tiempo transcurrido hasta la primera aparición de un compuesto de muerte CV, IM no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. Los investigadores también evaluaron la incidencia de enfermedad renal terminal, o una disminución sostenida del 40% o más en la tasa de filtración glomerular estimada.

Los participantes del grupo de linagliptina experimentaron resultados CV en una tasa comparable a la de los participantes del grupo de placebo, lo que indica que linagliptina no tuvo un efecto negativo sobre el riesgo CV. La incidencia de IM, ictus o muerte CV fue similar entre los grupos de linagliptina y placebo (12,4% frente a 12,1%), con un CRI de 1,02 (IC del 95%, 0,89-1,17). Los investigadores no observaron diferencias entre los grupos en cuanto a la hospitalización por insuficiencia cardíaca o eventos renales graves.

En los subanálisis que evaluaron el tiempo hasta la primera aparición de los criterios de valoración CV individuales, los investigadores no observaron un mayor riesgo en el grupo de linagliptina frente al de placebo en todos los grupos de edad y todos los niveles de función renal, Mark E. Cooper, AO, MBBS, PhD, FRACP, jefe del departamento de diabetes de la Escuela Clínica Central de la Universidad de Monash en Melbourne, Australia, dijo durante una conferencia de prensa.

Los resultados renales clave en los dos grupos de tratamiento también fueron comparables, según los investigadores, con el 9,4% de los participantes en el grupo de linagliptina y el 8,8% de los participantes en el grupo de placebo experimentando un resultado renal secundario, para un HR de 1,04 (IC del 95%, 0,89-1,22). En los subanálisis, los hallazgos persistieron de nuevo en todos los grupos de edad y grupos de función renal, dijo Cooper.

Los hallazgos de CAROLINA

Al informar de los hallazgos del ensayo CAROLINA -el primer estudio de resultados CV con comparador activo que evalúa dos medicamentos antidiabéticos de uso común- los investigadores también observaron una mayor incidencia de hipoglucemia y aumento de peso en el grupo de glimepirida, y añadieron que linagliptina tiene una «ventaja de seguridad clínicamente relevante» que debe considerarse junto con su mayor coste. Sin embargo, los investigadores señalaron que los hallazgos reivindican a la glimepirida de «un viejo estigma cardiovascular»

«Nos sentimos muy orgullosos de este estudio», dijo Rosenstock durante una conferencia de prensa. «Estamos abordando, en este ensayo, un debate persistente que ha existido durante muchos años en cuanto a la seguridad de las sulfonilureas».

Rosenstock y sus colegas analizaron los datos de 6.033 adultos de entre 40 y 85 años con diabetes tipo 2, reclutados en más de 600 centros de 43 países entre 2010 y 2018 (mediana de duración de la diabetes, 6,2 años). Los participantes tenían una ECV establecida o un mayor riesgo de ECV. Los investigadores asignaron aleatoriamente a los participantes a 5 mg de linagliptina una vez al día (n = 3.023) o a una dosis diaria de hasta 4 mg de glimepirida (n = 3.010), como terapia complementaria además de cualquier medicamento antidiabético prescrito, durante una mediana de 6,3 años. El periodo de seguimiento fue el más largo de un ensayo sobre resultados CV, según los investigadores. El resultado primario fue un compuesto de muerte CV, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal.

Los investigadores determinaron que no hubo diferencias entre los grupos de participantes asignados a linagliptina o glimepirida con respecto a los eventos CV. La HR para el resultado primario fue de 0,98 (IC del 95%, 0,84-1,14). Los CRI correspondientes para la mortalidad CV y la mortalidad no CV fueron 1 (IC del 95%, 0,81-1,24) y 0,82 (IC del 95%, 0,66-1,03), respectivamente. No hubo diferencias entre los grupos para la HbA1c.

«No encontramos diferencias en el riesgo de eventos cardiovasculares, insuficiencia cardíaca o mortalidad entre linagliptina y glimepirida», dijo durante la conferencia de prensa Nikolaus Marx, MD, FESC, FAHA, profesor de medicina/cardiología y jefe de medicina interna de la Universidad de Aquisgrán en Alemania. «Este estudio resuelve la seguridad cardiovascular de las sulfonilureas, especialmente de la glimepirida, que lleva décadas debatiéndose, y que comenzó hace 50 años… y ahora, con CAROLINA, muestra una incidencia similar de acontecimientos cardiovasculares.»

Aumento del riesgo de hipoglucemia

Marx dijo que los participantes en el grupo de glimepirida en CAROLINA experimentaron un modesto aumento de peso frente a los participantes asignados a linagliptina (entre 6 y 10 años). Los participantes asignados a linagliptina (diferencia entre grupos, -1,5 kg; IC del 95%, -1,8 a -1,3) y una mayor incidencia de hipoglucemia notificada por el investigador (37,7% frente a 10,6%), para un HR de hipoglucemia de 0,23 para linagliptina frente a glimepirida (IC del 95%, 0,21-0,26), o un número necesario para tratar de tres durante 6 años. Los pacientes del grupo de glimepirida también experimentan más hipoglucemias graves frente a los asignados a linagliptina (2,2% frente a 0,3%).

«Aunque en CAROLINA planteamos la hipótesis de que potencialmente veríamos diferencias en los resultados cardiovasculares al comparar directamente linagliptina y glimepirida, no vimos ninguna, y ahora estamos en condiciones de ofrecer una respuesta clara para reivindicar a las sulfonilureas, al menos a glimepirida, del viejo estigma cardiovascular», dijo Rosenstock. – por Regina Schaffer

• Rosenstock J, et al. CREDENCE y CARMELINA – resultados de dos importantes ensayos clínicos sobre enfermedades renales y cardiovasculares en la diabetes.
• Rosenstock J, et al. The CAROLINA trial – first results of the cardiovascular outcomes trial comparing linagliptin vs. glimepiride.

Disclosures: Marx informa de que ha formado parte de paneles asesores y ha recibido apoyo a la investigación u honorarios por conferencias de Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Lilly Diabetes, Merck, Novo Nordisk y Sanofi. Rosenstock informa de que ha recibido apoyo financiero de investigación y de otro tipo de AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Bukwang, Eli Lilly, Genentech, GlaxoSmithKline, Intarcia, Janssen, Lexicon, Melior Pharmaceuticals, Merck, Novo Nordisk, Oramed, PegBio Co, Pfizer y Sanofi.