Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos de uso sistémico, otros antibacterianos betalactámicos, código ATC: J01DF01
Mecanismo de acción
Aztreonam presenta actividad in vitro frente a patógenos aerobios gramnegativos, incluyendo P. aeruginosa. El aztreonam se une a las proteínas de unión a la penicilina de las bacterias susceptibles, lo que conduce a la inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana, seguida de la filamentación y la lisis celular.
Mecanismos de resistencia
La pérdida de susceptibilidad al aztreonam en pacientes de FQ con P. aeruginosa se produce a través de la selección de cepas con mutaciones localizadas en el cromosoma o, en raras ocasiones, a través de la adquisición de genes mediados por plásmidos/integrones.
Los mecanismos conocidos de resistencia al aztreonam mediada por la mutación de genes cromosómicos incluyen: la hiperexpresión de la betalactamasa de clase C AmpC y la regulación al alza de la bomba de eflujo MexAB-OprM. El mecanismo conocido de resistencia al aztreonam mediado por la adquisición de genes implica la adquisición de enzimas betalactámicas de espectro extendido (ESBL) que hidrolizan el anillo de cuatro miembros que contiene nitrógeno del aztreonam.
Las ESBL de las betalactamasas de clase A, B y D pueden tener actividad frente al aztreonam. Las betalactamasas de clase A de las que se ha informado que hidrolizan el aztreonam incluyen el tipo VEB (principalmente en el sudeste asiático), el tipo PER (Turquía) y los tipos GES e IBC (Francia, Grecia y Sudáfrica). Existen raros informes de organismos con metalobactamasas (MBL), Clase B, que son resistentes al aztreonam, VIM-5 (K. pneumoniae y P. aeruginosa – Turquía), VIM-6 (P. putida – Singapur) y VIM-7 (P. aeruginosa – Estados Unidos), sin embargo, es posible que estos organismos estuvieran expresando múltiples mecanismos de resistencia y, por tanto, un MBL no fuera el responsable de la resistencia observada al aztreonam. Existen raros informes de betalactamasas de clase D de aislados clínicos de P. aeruginosa, OXA-11 (Turquía) y OXA-45 (Estados Unidos) que hidrolizan aztreonam.
Microbiología
Una sola muestra de esputo de un paciente con FQ puede contener múltiples aislados de P. aeruginosa y cada aislado puede tener un nivel diferente de susceptibilidad in vitro a aztreonam. Los métodos de prueba de susceptibilidad antimicrobiana in vitro utilizados para la terapia parenteral con aztreonam pueden utilizarse para monitorizar la susceptibilidad de P. aeruginosa aislada de pacientes con FQ.
En los estudios de fase 3 controlados con placebo de Cayston, las concentraciones locales de aztreonam generalmente superaron los valores de CIM de aztreonam para P. aeruginosa, independientemente del nivel de susceptibilidad de P. aeruginosa.
El tratamiento con hasta nueve ciclos de 28 días de 75 mg 3 veces al día de Cayston produjo mejoras clínicamente importantes en los síntomas respiratorios, la función pulmonar y la densidad de UFC de P. aeruginosa en el esputo; no se observaron aumentos en la CIM50 de P. aeruginosa (± 2 cambios de dilución), mientras que la CIM90 aumentó intermitentemente hasta 4 veces la CIM inicial. En un estudio controlado y activo de 24 semanas de tratamiento con Cayston, no se observaron aumentos en la CIM50 de P. aeruginosa (± 2 cambios de dilución), mientras que la CIM90 aumentó hasta 4 veces la CIM inicial. Al final del estudio, el porcentaje de pacientes con MIC de aztreonam para P. aeruginosa por encima del punto de ruptura parenteral (> 8 µg/ml) aumentó del 34% al inicio al 49%, el porcentaje de pacientes con P. aeruginosa resistente a al menos 1 antibiótico betalactámico aumentó del 56% al inicio al 67%, y el porcentaje de pacientes con P. aeruginosa resistente a los 6 antibióticos betalactámicos probados aumentó del 13% al inicio al 18%. Existe el riesgo de que las cepas de P. aeruginosa desarrollen resistencia al aztreonam o a otros antibióticos betalactámicos en pacientes tratados con Cayston. La aparición de resistencia de la P. aeruginosa parenteral al aztreonam y a otros antibióticos betalactámicos puede tener consecuencias potenciales para el tratamiento de las exacerbaciones pulmonares agudas con antibióticos sistémicos. Sin embargo, se observaron mejoras similares en la función pulmonar tras el tratamiento con Cayston entre los pacientes con aislamientos de P. aeruginosa susceptibles o resistentes al aztreonam.
En los estudios de hasta nueve cursos de 28 días de tratamiento con Cayston, no se observaron aumentos de importancia clínica en el aislamiento emergente del tratamiento de otros patógenos respiratorios bacterianos gramnegativos (especies de Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia y especies de Alcaligenes). Durante la fase aleatoria de 6 meses del estudio GS-US-205-0110, el aislamiento emergente de MSSA y MRSA se observó con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con aztreonam que entre los tratados con Tobramicina Solución Nebulizadora (TNS). La mayoría de los aislamientos emergentes al tratamiento fueron intermitentes. El aislamiento persistente emergente al tratamiento (definido como ausente en el cribado/línea de base y presente en 3 o más visitas consecutivas) de MSSA se produjo en el 6% de los pacientes tratados con aztreonam en comparación con el 3% de los pacientes tratados con TNS. El aislamiento intermitente de SARM en el tratamiento se produjo en el 7% de los pacientes tratados con aztreonam, en comparación con el 1% de los pacientes tratados con NTS, y el aislamiento persistente de SARM en el tratamiento se produjo en el 3% de los pacientes tratados con aztreonam, en comparación con ningún paciente tratado con NTS. En la literatura se ha informado de una asociación entre el aislamiento persistente de SARM y una enfermedad más grave y una mayor mortalidad. Durante los estudios clínicos de Cayston, el aislamiento de SARM no dio lugar a un empeoramiento de la función pulmonar.
Eficacia y seguridad clínica
Cayston se comparó con el SNT durante tres ciclos de tratamiento de 28 días en un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado activamente (GS-US-205-0110). Los pacientes que participaron en este estudio en Europa y que completaron al menos un ciclo de Cayston o TNS durante la fase aleatoria pudieron recibir posteriormente hasta tres ciclos de 28 días de Cayston en una fase de extensión abierta. Los criterios de entrada incluían FQ, FEV1 ≤ 75% predicho, enfermedad pulmonar estable, un cultivo de esputo positivo reciente para P. aeruginosa y tratamiento previo con antibióticos en aerosol sin demostración de intolerancia al fármaco.
Cayston se evaluó durante un periodo de 28 días de tratamiento (un ciclo) en dos estudios multicéntricos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (CP-AI-005 y CP-AI-007). Los pacientes que participaron en estos estudios pudieron recibir posteriormente varios ciclos de Cayston en un estudio de seguimiento abierto (CP-AI-006). Los criterios de entrada incluían FQ, FEV1 basal entre el 25% y el 75% predicho, e infección pulmonar crónica por P. aeruginosa.
En total, 539 pacientes (78% adultos) fueron tratados en estos estudios. Los estudios se llevaron a cabo utilizando el sistema nebulizador Altera para administrar Cayston.
GS-US-205-0110
En GS-US-205-0110, 268 pacientes con FQ e infección pulmonar crónica por P. aeruginosa fueron aleatorizados y recibieron Cayston (n = 136) o TNS (n = 132). Se incluyeron en el estudio 59 pacientes pediátricos de entre 6 y 17 años. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir aztreonam (75 mg) administrado por inhalación 3 veces al día o TNS (300 mg) administrado 2 veces al día. Los tratamientos se administraron durante tres ciclos de 28 días de terapia seguidos de 28 días de descanso. Los criterios de valoración coprincipales fueron la no inferioridad de Cayston frente a TNS en el cambio relativo desde el inicio hasta el día 28 en el FEV1 % predicho y la superioridad de Cayston frente a TNS en el cambio real desde el inicio en el FEV1 % predicho a lo largo de 3 ciclos de tratamiento (la media del cambio real en el FEV1 % predicho observado al final de cada ciclo de tratamiento).
La media ajustada del cambio porcentual desde el inicio hasta el día 28 en el FEV1 % predicho fue de 8,35 y 0,55 en los grupos de Cayston y TNS, respectivamente (diferencia de tratamiento: 7,80; p = 0,0001; IC 95%: 3,86, 11,73). La media ajustada del cambio real desde la línea de base en el FEV1 % predicho a través de 3 cursos de tratamiento fue de 2,05 y -0,66 en los grupos Cayston y TNS, respectivamente (diferencia de tratamiento: 2,70; p = 0,0023; 95% CI: 0,98, 4,43). Los pacientes tratados con aztreonamexperimentaron un mayor tiempo hasta la necesidad de antibióticos antipseudomonas i.v. relacionados con eventos respiratorios en comparación con los pacientes tratados con TNS (p = 0,0025). Las estimaciones de Kaplan-Meier para esta tasa de eventos en la semana 24 fueron del 36% en los pacientes tratados con aztreonam y del 54% en los tratados con TNS. Además, los pacientes tratados con aztreonam tuvieron menos hospitalizaciones debidas a eventos respiratorios (40 frente a 58, p = 0,044) y menos eventos respiratorios que requirieron el uso de antibióticos i.v. o inhalados (84 frente a 121, p = 0,004) que los pacientes tratados con TNS. Los pacientes tratados con aztreonam también demostraron mayores mejoras medias en las puntuaciones de los síntomas respiratorios del CFQ-R en comparación con los pacientes tratados con TNS a lo largo de 3 ciclos de tratamiento (6,30 frente a 2,17, p = 0,019).
En el subgrupo limitado de pacientes que recibieron tobramicina inhalada durante menos de 84 días en los 12 meses anteriores (n = 40), las mejoras de la función pulmonar en el día 28 y a lo largo de tres ciclos de tratamiento de 28 días fueron numéricamente menores entre los pacientes tratados con aztreonam que los tratados con TNS.
CP-AI-007
CP-AI-007 incluyó a 164 pacientes adultos (predominantemente) y pediátricos aleatorizados en una proporción de 1:1 comparando Cayston 75 mg (80 pacientes) o placebo (84 pacientes) administrados 3 veces al día durante 28 días (un ciclo). Los pacientes debían haber estado sin antibióticos antipseudomonas durante al menos 28 días antes del tratamiento con el fármaco del estudio.
La función pulmonar y los síntomas respiratorios mejoraron significativamente desde el inicio hasta el día 28 en los pacientes tratados con un ciclo de Cayston.
CP-AI-005
CP-AI-005 incluyó a 246 pacientes adultos (predominantemente) y pediátricos. Todos los pacientes fueron tratados con Tobramicina en Solución Nebulizada (TNS) 300 mg, 2 veces al día en las cuatro semanas inmediatamente anteriores a recibir Cayston o placebo 2 o 3 veces al día durante 28 días. Los pacientes continuaron con su medicación de referencia, incluidos los antibióticos macrólidos. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2:2:1:1 para ser tratados con aztreonam 75 mg 2 ó 3 veces al día o con placebo emparejado en volumen 2 ó 3 veces al día durante 28 días inmediatamente después del curso de inicio de 28 días de TNS abierto.
La terapia con aztreonam dio lugar a mejoras significativas en la función pulmonar y en los síntomas respiratorios en el día 28 en los 66 pacientes tratados con un curso de Cayston 75 mg 3 veces al día.
CP-AI-006
CP-AI-006 fue un estudio abierto de seguimiento de CP-AI-005 y CP-AI-007 en el que se evaluó la seguridad de la exposición repetida a aztreonam y el efecto sobre los criterios de valoración relacionados con la enfermedad durante múltiples ciclos de 28 días. Los pacientes recibieron Cayston con la misma frecuencia (2 ó 3 veces al día) que tomaron Cayston o placebo en los estudios aleatorios. Los pacientes continuaron con su medicación de base y, siempre que estaba indicado, se utilizaron antibióticos adicionales en la mayoría de los pacientes para tratar las exacerbaciones. A cada ciclo de 28 días de Cayston le seguía un periodo de 28 días sin tomar el fármaco. A lo largo de nueve tratamientos de 28 días, las medidas de la función pulmonar (FEV1), las puntuaciones de los síntomas respiratorios del CFQ-R y la densidad del esputo de P. aeruginosa mostraron una tendencia a la mejora mientras los pacientes estaban en tratamiento en comparación con los que no lo estaban. Sin embargo, debido a la naturaleza no controlada del estudio y a la medicación concomitante, no puede extraerse ninguna conclusión sobre la sostenibilidad del beneficio observado a corto plazo en los siguientes ciclos de tratamiento.
Población pediátrica
Un total de 137 pacientes pediátricos de entre 6 y 17 años de edad con infección crónica por P. aeruginosa y FEV1 ≤ 75% predicho han recibido Cayston en estudios clínicos de fase 2 y fase 3. Los pacientes pediátricos tuvieron mejoras clínicas con aztreonamas determinadas por un aumento del FEV1, una mejora en las puntuaciones de los síntomas respiratorios del CFQ-R y una disminución de la densidad del esputo de P. aeruginosa. Cayston está indicado para su uso en pacientes pediátricos a partir de los 6 años de edad con ciclos repetidos de 28 días de tratamiento seguidos de 28 días de suspensión de la terapia con Cayston, basándose en la experiencia clínica anterior.
En un estudio abierto de fase 2 (GS-US-205-0162), 105 pacientes pediátricos de entre 3 meses y < 18 años (24 pacientes de entre 3 meses y < 2 años; 25 pacientes de entre 2 y < 6 años; 56 pacientes de entre 6 y < 18 años) con FQ y una infección/colonización por P. aeruginosa documentada de inicio/colonización recibió Cayston 3 veces al día durante un único ciclo de 28 días.
De los 101 pacientes, todos ellos con cultivos positivos para P. aeruginosa en los 30 días siguientes a la inscripción en el estudio, de los cuales 56 (55.4%) estaban libres de P. aeruginosa al inicio del estudio y que completaron un curso de tratamiento de 28 días, el 89,1% (n = 90) estaban libres de P. aeruginosa al final del tratamiento (día 28) y el 75,2% (n = 76) estaban libres de P. aeruginosa un mes después del final del tratamiento (día 56). Un total de 79 pacientes que completaron un curso de tratamiento de 28 días y que no recibieron un antibiótico antipseudomonas adicional durante el período de tratamiento fueron evaluables 6 meses después del final del tratamiento; de ellos, el 58,2% (n = 46) permanecieron libres de P. aeruginosa durante este período de tiempo.
La Agencia Europea del Medicamento ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con Cayston en uno o más subconjuntos de la población pediátrica en pacientes con fibrosis quística con infección/colonización pulmonar por Pseudomonas aeruginosa (véase la sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico)
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