3.1 CCL2
La señalización de CCL2/CCR2 es más conocida por su papel en la regulación del reclutamiento y la polarización de los macrófagos durante la inflamación. CCL2 regula la adhesión celular y la quimiotaxis de los macrófagos a través de la activación de las integrinas β1 y las vías de señalización p38MAPK (Ashida, Arai, Yamasaki, & Kita, 2001). La señalización prolongada en los macrófagos conduce a: la activación de la β-arrestina, la internalización del receptor y la regulación a la baja de la señalización (Aragay et al., 1998). Estos mecanismos prolongan la inflamación en los tejidos normales. En muchos tipos de cáncer, la sobreexpresión de CCL2 o la presencia de variantes genéticas se asocia con el reclutamiento de macrófagos y el mal pronóstico de los pacientes. Sin embargo, en el cáncer de ovario, páncreas y pulmón de células no pequeñas, la expresión de la proteína CCL2 y el reclutamiento de macrófagos se correlacionan con una supervivencia favorable (Tabla 8). Aunque CCL2 se une promiscuamente a CCR1-5, se une con una afinidad particularmente alta a CCR2 (Kurihara & Bravo, 1996; Monteclaro & Charo, 1996; Sarau et al., 1997; Wang, Hishinuma, Oppenheim, & Matsushima, 1993), cuyo significado pronóstico ha sido menos estudiado (Tabla 10). Existen algunos patrones de expresión comunes. Por ejemplo, se han detectado polimorfismos de CCL2 y CCR2 en los cánceres de mama, próstata y renal Her2 +, que se correlacionan con un mayor riesgo de desarrollo del cáncer (Tablas 6 y 7). Estos estudios indican un importante significado pronóstico para la coexpresión de CCL2 y CCR2 en el cáncer.
Los estudios en animales indican un papel promotor de tumores para la señalización de CCL2 en ciertos tipos de cáncer. El knockout de CCL2 o el tratamiento con antagonistas de CCR2 en modelos animales inhibe la progresión del CHC (Li, Yao, et al., 2015). En el cáncer de próstata, los anticuerpos neutralizantes de CCL2 inhiben el crecimiento y la progresión de los xenoinjertos y reducen el reclutamiento de macrófagos al tumor primario (Zhang, Lu, & Pienta, 2010). En el cáncer de mama, los ratones transgénicos Her2/neu deficientes en la expresión de CCL2 muestran una mayor latencia en el desarrollo del tumor (Conti, Dube, & Rollins, 2004). En ratones portadores de xenoinjertos de tumores de mama, el tratamiento con anticuerpos neutralizantes de CCL2 disminuye el crecimiento tumoral y la metástasis, asociado a la disminución de la angiogénesis y el reclutamiento de macrófagos M2 (Fujimoto et al., 2009; Hembruff, Jokar, Yang, & Cheng, 2010; Qian et al., 2011). El reclutamiento de monocitos y la polarización M2 están regulados por la señalización de CCL2/CCR2 a través de las vías MAPK (Roca et al., 2009; Sierra-Filardi et al., 2014). CCL2 también puede funcionar con CCL3 y CCR1 para regular el reclutamiento de macrófagos durante la metástasis de mama (Kitamura et al., 2015). En modelos de ratón de melanoma y páncreas, el siRNA knockdown de CCL2 o las neutralizaciones con anticuerpos inhiben el reclutamiento de células dendríticas y Tregs y disminuyen el crecimiento tumoral y la metástasis (Kudo-Saito, Shirako, Ohike, Tsukamoto, & Kawakami, 2013). Estos estudios indican que CCL2 promueve la progresión tumoral a través del reclutamiento y la activación de múltiples tipos de células inmunes.
Aunque el reclutamiento de macrófagos por parte de CCL2 es un mecanismo bien establecido para regular el desarrollo y la progresión tumoral, los estudios emergentes indican que CCL2 señala a las células cancerosas. En estudios de cultivos celulares, el tratamiento con proteínas recombinantes de CCL2 promueve la proliferación de células de cáncer de próstata e inhibe la muerte celular autofágica a través de la señalización de AKT, que aumenta la expresión de las proteínas survivin (Zhang et al., 2010). La señalización de CCL2 en células de cáncer de mama no activa AKT, pero activa las vías p42/44MAPK y Smad3 a través de mecanismos dependientes de la proteína G, lo que resulta en un aumento de la expresión de RhoA (Fang et al., 2012). Además, el CCL2 aumenta la formación de mamasferas en ciertas líneas celulares de cáncer de mama, lo que indica un papel de regulación de la renovación de las células madre del cáncer. Además de la apoptosis, la expresión de CCL2 es importante para la supervivencia de las células de cáncer de mama al inhibir la necrosis y la autofagia (Fang et al., 2015), lo que indica que CCL2 regula la supervivencia a través de la modulación de diferentes formas de muerte celular programada. Estos estudios indican que la señalización de CCL2 modula la supervivencia, el crecimiento y la invasión de las células cancerosas. En la Fig. 4 se muestra un resumen de las vías conocidas de CCL2 en las células cancerosas.
En algunos casos, CCL2 también puede suprimir la progresión del tumor. La sobreexpresión de CCL2 en células de cáncer de colon o en células de gliosarcoma de rata inhibe el desarrollo tumoral en ratones inmunocompetentes y se asocia con el reclutamiento de macrófagos M1 en el lugar de la inyección (Tsuchiyama, Nakamoto, Sakai, Mukaida, & Kaneko, 2008; Yamashiro et al., 1994). CCL2 también se asocia con el reclutamiento de macrófagos M1 en ciertos modelos animales de CHC (Tsuchiyama et al., 2008). En un modelo de melanoma B16, la señalización CCL2/CCR2 media el reclutamiento de células T γδ, que expresan IFN-γ y son citotóxicas para las células cancerosas (Lanca et al., 2013). En el cáncer de mama, un estudio ha demostrado que los neutrófilos son activados por CCL2 en el tumor primario, y se vuelven citotóxicos para las células metastásicas en el pulmón, inhibiendo así la siembra (Granot et al., 2011). Estos estudios indican que el CCL2 suprime la progresión tumoral mediante el reclutamiento de células inmunitarias de forma dependiente del contexto y del tejido.