Para revisar las recientes investigaciones y experiencias de tratamiento relacionadas con la C. diff, un grupo de destacados especialistas en enfermedades infecciosas de todo el mundo se reunió recientemente en San Francisco. Estos expertos ofrecieron una serie de perspectivas procedentes de entornos clínicos de los EE, Canadá y la Unión Europea en relación con la fisiopatología, la epidemiología de la enfermedad, la recurrencia, la prevención, la notificación estandarizada de la incidencia, el tratamiento y las perspectivas de tratamiento en el futuro.
La relación con los antibióticos
La enfermedad asociada a C. difficile (CDAD) suele desencadenarse por el uso de una terapia con antibióticos, que puede alterar el equilibrio normal de la flora en el intestino, haciendo posible que la bacteria C. diff florezca. Por ello, la primera estrategia de intervención en el tratamiento de la infección por C. diff. es suspender el tratamiento con antibióticos. Entre el 23 y el 30 por ciento de los pacientes sintomáticos se recuperan simplemente suspendiendo el tratamiento con antibióticos que está alterando el equilibrio de la flora en el colon.
Si la diarrea continúa a pesar de suspender los antibióticos, o si la diarrea es grave, los pacientes con C. diff son tratados con antibióticos que incluyen metronida-zol o vancomicina oral. Por lo tanto, la infección por C. diff se distingue por ser uno de los pocos problemas de salud que son causados y tratados con terapia antibiótica. El metronidazol se utiliza como primer tratamiento y para los casos más moderados de infección por C. diff. La vancomicina, una terapia más potente, suele recetarse para los casos más graves.
Los expertos coinciden en que las normas actuales de tratamiento de la CDAD pueden mejorarse. El cese prematuro de la terapia antibiótica puede dar lugar a la persistencia de la infección original, por ejemplo, la neumonía. Además, dado que sólo una minoría de pacientes experimenta la resolución de la DAC cuando se suspenden los antibióticos, la mayoría de los pacientes diagnosticados de DAC requerirán tratamiento con metronidazol o vancomicina. Además, en ambos tratamientos de la DAC con metronidazol o vancomicina, entre el 10 y el 20 por ciento de los pacientes no responden. Además, entre el 15 y el 21 por ciento de los pacientes que sí responden desarrollan una recurrencia de la diarrea (recaída), la mayoría de las veces entre una semana y un mes después del tratamiento de la DAC. Estudios recientes han demostrado que las tasas de respuesta al tratamiento con metronidazol están disminuyendo, y las tasas de recaída son más altas que las observadas en el pasado.
Aunque el tratamiento con vancomicina tiende a dar lugar a menores tasas de fracaso, los expertos han expresado su preocupación por el hecho de que el uso excesivo de vancomicina podría promover la selección de bacterias resistentes a la vancomicina, es decir, la selección de superbacterias.Es decir, la selección de superbacterias, en particular Enterococos resistentes a la vancomicina (estreptococos intestinales) y Estafilococos (bichos estafilocócicos).
Aunque la bacteria C. diff sigue siendo sensible tanto al metronidazol como a la vancomicina, la resistencia a los antibióticos de uso común como la cipro-floxacina (una fluoroquinolona) y la clindamicina va en aumento. Los investigadores han identificado recientemente una nueva cepa epidémica de C. diff, conocida como NAP1/ B1 o ribotipo 027 de la PCR, que produce 20 veces más toxina en el tubo de ensayo que otras cepas. Esta nueva cepa ha demostrado ser resistente a las nuevas fluoroquinolonas, la gatifloxacina y la moxifloxacina, y se ha demostrado que el uso excesivo de estas quinolonas se asocia con brotes de CDAD.
Aunque la CDAD se asocia casi exclusivamente con la exposición previa a los antibióticos, hay informes recientes de pacientes que desarrollan CDAD en ausencia de exposición a los antibióticos, lo que implica que el bicho C. diff es más virulento y puede causar la enfermedad a pesar de una flora intestinal intacta y presumiblemente sana.
Dos estudios recientes de la misma Base de Datos de Investigación de la Práctica General en el Reino Unido proporcionan un ejemplo de ello. En estos estudios, sólo entre el 37% y el 55% de los pacientes con infección sintomática por C. diff declararon haber recibido tratamiento con antibióticos en los 90 días anteriores. Aunque es posible que algunos de estos pacientes hayan recibido un tratamiento antibiótico no documentado, estos resultados indican que la exposición previa a los antibióticos puede no ser universalmente válida como condición previa para desarrollar una DAC. La vigilancia comunitaria y hospitalaria para diagnosticar la DAC puede requerir la realización de pruebas sin tener en cuenta los antecedentes de exposición previa a los antibióticos.
Otros factores de riesgo
Aparte de la cuestión de la exposición previa a los antibióticos, los médicos pueden identificar varios otros factores de riesgo potenciales en la infección por C. diff. El aparente aumento de los casos de CDAD adquiridos fuera del ámbito hospitalario ha llamado la atención sobre el riesgo entre los residentes de residencias de ancianos y otros centros de cuidados prolongados. Las personas de 65 años o más son especialmente vulnerables a la infección por C. diff, y la probabilidad de infección aumenta exponencialmente cuando los pacientes de edad avanzada reciben tratamiento con antibióticos y están expuestos a entornos en los que el C. diff es prevalente. En un estudio, entre los pacientes mayores de 90 años que fueron tratados en entornos hospitalarios en los que se sabía que había C. diff, el 7,4 por ciento desarrolló CDAD y el 14 por ciento de esos pacientes murió como resultado de la infección.
En la actualidad, la interacción entre la bacteria C. diff y las defensas inmunitarias del organismo no se conoce bien. La mayoría de los pacientes que han ingerido las esporas de C. diff siguen estando bien. Se ha demostrado que los pacientes que desarrollan anticuerpos contra la C. diff después de que la bacteria esté presente en el intestino son menos propensos a desarrollar CDAD. Aunque la mayoría de los casos de CDAD son de leves a moderadamente graves, no está claro por qué algunos casos son fulminantes, dando lugar a una rápida progresión hacia una enfermedad grave y mortal. Además, la transición de la enfermedad leve a la infección mortal es imprevisible. Se cree que la edad, la capacidad de respuesta inmunitaria, el tipo de exposición a los antibióticos, la quimioterapia contra el cáncer, las diferencias entre las cepas en la producción de toxinas y los retrasos en el diagnóstico y el tratamiento son factores que afectan al resultado de la infección. Los factores que conducen a la recaída de la CDAD tampoco se conocen bien en la actualidad; se sospecha que el desequilibrio persistente de las bacterias normales del intestino es una de las muchas causas posibles de la recaída. Es bien sabido que las esporas de C. diff persisten en el colon después de un tratamiento exitoso de la diarrea.
Aunque muchos de estos pacientes en hospitales y centros de cuidados prolongados no llegarán a desarrollar DAC, pueden contribuir a la propagación de las esporas de C. diff en el entorno. En cualquier sala en la que los pacientes estén infectados por C. diff, la transmisión puede verse facilitada en un proceso que los especialistas en enfermedades infecciosas denominan «presión de enfermedad activa». Las esporas bacterianas se propagan continuamente por los pacientes infectados entre sí o a través del entorno o las manos del personal sanitario.
Como resultado, puede desarrollarse una «película» virtual de esporas de C. diff en múltiples superficies del entorno de un paciente, especialmente en los baños. Así, el nivel relativo de contaminación ambiental es otro factor de riesgo de infección. Las altas tasas de casos de CDAD tienden a mantener el statu quo.
Actualmente hay muchas deficiencias en el seguimiento de los casos y brotes de CDAD. La infección no es notificable a los organismos de salud pública en la mayoría de los países. Además, la prueba estándar para la CDAD, la detección de toxinas de C. diff. en muestras fecales, sólo tiene una precisión del 75% (+15%). Por lo tanto, se repiten las pruebas de los casos altamente sospechosos de forma rutinaria. La gran mayoría de los laboratorios de microbiología no cultivan el organismo, y en su lugar confían en la prueba de toxinas únicamente. El cultivo de la bacteria a partir de muestras de heces es necesario para determinar los tipos de cepas y la resistencia a los antibióticos de la bacteria C. diff, pruebas clave necesarias para controlar los brotes.
Los expertos coinciden en que la notificación precisa y coherente será esencial para la prevención y el control de C. diff en los próximos años. A medida que aumentan las tasas de incidencia de infecciones hospitalarias y adquiridas en la comunidad, es evidente que se necesitan prácticas de notificación activas y precisas en los Estados Unidos, Canadá y los países de la Unión Europea. Actualmente, Ohio es el único estado de EE.UU. que exige la notificación obligatoria de C. diff, y los profesionales de la salud médica, los administradores y los funcionarios de salud pública lo están considerando como un caso de prueba crítico de notificación obligatoria. En Canadá, Manitoba y Quebec hacen un seguimiento activo de los casos y se han realizado varias encuestas puntuales en los hospitales participantes de todo el país, pero no se realiza una vigilancia exhaustiva y continua. Para los pacientes de 65 años o más en los hospitales del Reino Unido, el muestreo de heces se ha realizado regularmente para el aislamiento y la tipificación de C. diff desde 2004. Como resultado, los hospitales del Reino Unido se están clasificando de acuerdo con los análisis específicos de las cepas, aunque queda por ver si esto afectará a la percepción del público en relación con la calidad de la atención y cómo lo hará.
Estrategias para el control y la prevención de enfermedades
Una mayor concienciación sobre la C. diff podría ayudar a los médicos, administradores de hospitales y funcionarios de salud pública a desarrollar estrategias preventivas más eficaces para combatir la infección. Las ideas de control de la enfermedad que se presentaron durante la mesa redonda iban desde las más complejas (por ejemplo, reestructurar la arquitectura de los hospitales para proporcionar más habitaciones privadas y evitar así la transmisión de la infección) hasta las más básicas (por ejemplo, un lavado de manos más frecuente y precauciones de barrera por parte del personal sanitario y los pacientes).
En general, los expertos coinciden en que esta última estrategia, que exige una mayor atención a la higiene personal, es el método más práctico para controlar la propagación de la infección por C. diff. Dado que la principal vía de transmisión parece ser a través de las manos del personal sanitario y de los pacientes y entre los pacientes a través de las instalaciones compartidas, muchos expertos en enfermedades infecciosas consideran que las medidas más eficaces para el control de la enfermedad son el lavado exhaustivo de las manos con agua y jabón y el uso sistemático de barreras como los guantes. El aislamiento inmediato de los pacientes con diarrea a la espera de los resultados de las pruebas de toxinas en las heces es útil para reducir la propagación del organismo.
Debido a que las esporas de C. diff pueden acumularse en las superficies de los entornos contaminados, la limpieza regular y exhaustiva de las habitaciones de los pacientes con los agentes antibacterianos adecuados también puede ser una contramedida eficaz. En este sentido, el personal de los hospitales y centros de atención prolongada debe prestar especial atención a los baños de los pacientes, donde las esporas bacterianas tienden a acumularse en las mayores concentraciones. Para obtener los mejores resultados, los expertos recomiendan el uso de lejía en una dilución de 1:10 en agua para eliminar las esporas de C. diff en el entorno.
Debido a que la CDAD está casi siempre asociada al uso previo de antibióticos, los especialistas en enfermedades infecciosas están pidiendo directrices de prescripción más estrictas para limitar la terapia antibiótica innecesaria e inapropiada. Limitar el uso excesivo de los inductores más comunes de C. diff (es decir, las cefalosporinas, la clindamicina y, más recientemente, las quinolonas) debería ayudar. Las nuevas investigaciones sobre métodos novedosos de tratamiento de la DAC, incluidos los antibióticos más selectivos que tendrían un menor impacto en las bacterias normales del intestino, el uso de no antibióticos para unirse y neutralizar las toxinas producidas por C. difficile, o la neutralización de la toxina mediante anticuerpos, podrían ayudar a revertir la creciente ola de la enfermedad en un futuro próximo. Las alternativas no antibióticas deberían reducir la presión selectiva que impulsa la resistencia a los antibióticos.
La mejora y estandarización de los métodos de notificación e intercambio de información también podría mejorar la capacidad de los médicos para responder rápida y eficazmente a futuros brotes de CDAD. Actuar a tiempo es especialmente importante en el caso de la infección por C. diff debido a la naturaleza impredecible de la transmisión y la progresión de la enfermedad. La aplicación de unos requisitos de notificación más amplios para los hospitales y los centros de cuidados prolongados sería una forma de aumentar la concienciación sobre los problemas de la DAC entre los profesionales médicos y los gestores de los centros médicos y de cuidados prolongados. Unas normas de notificación más rigurosas que apunten tanto a la incidencia como a la gravedad de los casos de DAC podrían facilitar también la identificación de las cepas altamente transmisibles de C. diff conocidas como «hiperdifusoras». Aunque los costes de la vigilancia obligatoria de C. diff serán un problema para los sistemas sanitarios ya sobrecargados, los laboratorios clínicos, trabajando en colaboración con los laboratorios estatales y provinciales y los departamentos de salud pública pueden proporcionar la inteligencia médica necesaria para controlar la amenaza de CDAD.
Areas adicionales de investigación
En futuras investigaciones, muchos clínicos e investigadores piden que se preste atención al creciente uso de antibióticos de fluoroquinolona que, como se ha señalado, puede estar añadiendo resistencia y selección a ciertas cepas de C. diff, como en el caso de la NAP1/B1. El amplio uso de los inhibidores de la bomba de protones (IBP), que también alteran el equilibrio normal de la flora intestinal, es otro objetivo para una mayor investigación clínica. Ampliamente utilizados en pacientes con úlceras y otras enfermedades gastrointestinales, los IBP pueden permitir que C. diff sobreviva y prospere en el estómago al detener la producción de ácido estomacal, que en circunstancias normales mata a los microbios. Pero aún está por ver cómo afectan los IBP a los acontecimientos intracolónicos que conducen a la enfermedad.
Una comprensión más amplia de la virulencia de las cepas en la propia C. diff también podría tener un impacto significativo en la eficacia de las estrategias de prevención y tratamiento. Actualmente no se sabe mucho sobre la relación, si es que hay alguna, entre la virulencia de la cepa, la transmisión de la enfermedad y la gravedad de la misma. Además, aunque se ha establecido el papel causante de la enfermedad de las toxinas A y B asociadas a C. diff, es necesario realizar investigaciones adicionales para evaluar el papel de una toxina binaria en los seres humanos.
Por último, muchos expertos llegan a la conclusión de que la incidencia de la DAC adquirida en la comunidad debe vigilarse estrechamente, sobre todo en aquellos casos en los que los brotes no van precedidos de terapia antibiótica. Si, como se sospecha, esta tendencia va en aumento, es posible que se requieran nuevas estrategias en materia de política de salud pública, concienciación de la población, prevención de la enfermedad y tratamiento.
Thomas J. Louie, MD, pertenece a la Universidad de Calgary, a los Departamentos de Medicina y Microbiología y Enfermedades Infecciosas.