Entrada en política
Fox consiguió un escaño en el Parlamento gracias a su padre en 1768. Dos años más tarde fue nombrado lord menor del Almirantazgo, pero renunció a su cargo en febrero de 1772 para poder oponerse a un proyecto de ley (que acabaría siendo la Ley de Matrimonio Real) destinado a impedir los matrimonios de los miembros de la familia real a menos que fueran autorizados por el rey o ratificados por el Consejo Privado. Se reincorporó al gobierno en diciembre del año siguiente, como miembro del Tesoro, pero el rey, al que ya le desagradaba su reciente oposición, lo acusó de insubordinación y lo destituyó en febrero de 1774.
Como ya era amigo de Edmund Burke, se unió naturalmente al grupo de los Whigs y en poco tiempo se convirtió en su líder en los Comunes. Pasó a la oposición justo cuando la controversia con las colonias americanas se agudizaba. Creyendo que la política colonial del primer ministro Lord North era injusta y opresiva, se opuso a ella con una violencia desenfrenada, pero más tarde admitió que la guerra americana era popular en Inglaterra. La serie de desastres sufridos por las tropas británicas en América, que culminó con la capitulación del ejército dirigido por lord Cornwallis en Yorktown (octubre de 1781), acabó por derribar el gobierno de North (marzo de 1782). El rey tuvo que llamar a un ministerio whig, del que Lord Rockingham se convirtió en primer ministro, y Lord Shelburne (más tarde marqués de Lansdowne) en secretario colonial; Fox se convirtió en el primer secretario de Asuntos Exteriores de la historia de Inglaterra.
Fox creía, erróneamente, que las negociaciones de paz con los americanos eran competencia del secretario de exteriores, y deseaba reconocer la independencia de las antiguas colonias de forma inmediata e incondicional. Shelburne quería retener este reconocimiento hasta que los tratados de paz con los países europeos con los que Gran Bretaña también había estado en guerra estuvieran listos para su firma; y sostenía que, puesto que la independencia de América aún no había sido reconocida formalmente, él, como secretario colonial, tenía derecho a dirigir las negociaciones. Fox, por lo tanto, notificó su intención de dimitir (30 de junio), pero antes de que pudiera ponerla en práctica Rockingham murió (1 de julio).
Cuando el Rey ofreció el cargo de primer ministro a Shelburne, Fox y sus amigos sostuvieron que les correspondía a ellos, y no al Rey, elegir al sucesor de Rockingham. Esto era inconstitucional; el Rey tenía el indudable derecho de elegir al ministro. Fox y algunos de sus amigos dimitieron inmediatamente, pero otros permanecieron apoyando a Shelburne. El historiador Sir George Otto Trevelyan describió la negativa de Fox a servir bajo Shelburne como el error fatal e irreparable de su vida. Aunque sus sospechas sobre Shelburne estaban lejos de ser infundadas, eran exageradas; además, Shelburne era en algunos aspectos el estadista más ilustrado de su tiempo.