Choroideremia

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Esta imagen es una fotografía del fondo de ojo de un paciente con cordoidermia avanzada. Nótese la ausencia difusa de retina, EPR y coroides con una pequeña isla de coroides y retina que queda en la fóvea.

La coroidermia se reconoce con los siguientes códigos según la nomenclatura de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE):

ICD-9: 363.55

ICD-10: H31.21

Entrada OMI # 303100

Enfermedad

La coroideremia es una distrofia coriorretiniana ligada al cromosoma X que se caracteriza por la degeneración difusa y progresiva del epitelio pigmentario de la retina (EPR), los fotorreceptores y la coriocapilaridad. Está causada por una mutación en el gen CHM y es objeto de una apasionante investigación básica y clínica. La terapia génica mediante vectores virales se ha mostrado prometedora en el posible tratamiento de esta enfermedad cegadora.

Historia

Ludwig Mauthner (13 de abril de 1840 – 20 de octubre de 1894) fue un neuroanatomista y oftalmólogo austriaco. Fue el primero en describir la coroideremia en 1872.

La coroideremia fue descrita por primera vez en 1872 por Ludwig Mauthnuer, un oftalmólogo austriaco. Inicialmente, se pensó que era una anomalía del desarrollo, similar a un coloboma coroideo, debido a la falta casi total de vasos coroideos. Tras la observación de casos menos extremos, se hizo evidente la naturaleza progresiva de la enfermedad. En 1942 se propuso una conexión ligada al cromosoma X, pero hasta 1990 no se clonó el gen específico. El gen CHM fue uno de los primeros genes que se identificaron mediante clonación posicional y fue uno de los primeros genes que se establecieron como causa de una degeneración hereditaria de la retina. Desde principios de los años 90, se han descubierto más de 106 variaciones patógenas en el gen CHM. Los avances más interesantes se han producido en los últimos años, con el desarrollo de vectores virales diseñados para sustituir el gen CHM mutado.

Definiciones

La coroideremia deriva su nombre de la pérdida casi completa de la retina, la coroides y el EPR que conduce a la exposición de la esclerótica blanca subyacente. Se deriva de «choroideremie», que se cree que es una combinación de la palabra griega antigua «eremia», que significa tierra estéril o desierto, y «chorion», que es el griego antiguo para piel.

Epidemiología

La coroideremia es una distrofia coriorretiniana rara que se estima que afecta a entre 1 de cada 50.000 y 1 de cada 100.000 individuos. Los hombres se ven afectados predominantemente debido a su etiología ligada al cromosoma X, pero las mujeres pueden ser portadoras asintomáticas o raramente también pueden verse afectadas por la distrofia. La prevalencia más alta se registra en el norte de Finlandia. Se cree que hay más de 500 varones afectados en el Reino Unido y unos 3.000 en toda Europa.

Genética

La coroideremia se debe a varias mutaciones que afectan al gen CHM, situado en el cromosoma Xq21.2, y se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X. El gen abarca 186.382 pb y el ARNm está formado por 15 exones y tiene una longitud de 5442 pb. El marco de lectura abierto es de 1.962 pb y produce una proteína de 653 aminoácidos (95 kDa). Se han identificado ciento seis variantes patogénicas en el gen CHM. Se ha descubierto una gran variedad de mutaciones que afectan al gen CHM, incluyendo deleciones, inserciones, duplicaciones, translocaciones, mutaciones sin sentido, de sitio de empalme, de cambio de marco y de sentido erróneo.

Fisiología y patología

El papel de REP-1 en el ciclo Rab (A) Las proteínas Rab recién sintetizadas son transportadas por las proteínas de escolta Rab (REPs) a las geranilgeranil transferasas. (B) Los factores de intercambio de guanina (GEF) convierten la proteína Rab asociada a la membrana en su estado activo. (C) Las proteínas activadoras de GTPasas (GAPs) promueven una eficiente hidrólisis de GTP que da lugar a un estado inactivo de la proteína Rab. (D) Los inhibidores de la disociación del GDP (GDIs), extraen el Rab inactivo unido al GDP de la membrana. (E) Los factores de desplazamiento de GDI (GDFs) liberan la proteína Rab de los GDIs y ayudan a la reorientación y reinserción de la Rab en la membrana apropiada

El gen CHM codifica para la proteína de escolta Rab-1 (REP-1). REP-1 es una de las dos proteínas de escolta Rab, que se encuentran en todo el organismo. REP-1 está implicada en un complejo sistema de tráfico intracelular de varias estructuras lipídicas unidas a la membrana. Estas estructuras vesiculares son guiadas por proteínas de unión a GTP (proteínas Rab). Para que las proteínas Rab se unan a la membrana lipídica y permitan el tráfico intracelular, necesitan ser preniladas, que es la adición de grupos geranilgeranilo a una molécula. Las proteínas REP-1 ayudan en este proceso llevando las proteínas Rab al complejo Rab geranilgeraniltransferasa (GGTasa), donde se produce la prenilación. REP-1 también facilita la transferencia de la proteína Rab prenilada a su ubicación de destino. Sin esta escolta, la Rab prenilada sufriría una inactivación. La figura de la izquierda demuestra el papel de REP en el ciclo de Rab.

Las mutaciones en el gen CHM crean defectos en REP-1. Esto conduce a un tráfico vesicular intracelular inadecuado y se cree que perjudica el transporte de proteínas desde el aparato de Golgi a los segmentos externos en los fotorreceptores, así como el deterioro de la fagocitosis y la degradación de los segmentos externos desprendidos por las células del EPR.

Se han descrito múltiples tipos de mutaciones del gen CHM, pero ningún tipo concreto de mutación se ha asociado a un peor o mejor pronóstico. Esta falta de variabilidad fenotípica no es del todo sorprendente, ya que la mayoría de las mutaciones descritas muestran una falta casi universal de expresión de la proteína REP-1. Las variaciones en la gravedad de la enfermedad deben deberse a factores distintos de la mutación subyacente.

La localización anatómica específica de la degeneración patológica inicial sigue siendo controvertida. Algunos estudios han sugerido que la patología primaria en la coroideremia reside en el EPR, seguida de la degeneración de la capa fotorreceptora y la coroides. Otros han sugerido que la patología primaria se desarrolla en los fotorreceptores, con la posterior pérdida del EPR y la coriocapilaridad. Por último, otros exámenes han sugerido una pérdida independiente de los fotorreceptores y del EPR, seguida de la degeneración de la coroides. Un estudio histopatológico reciente encontró un componente inflamatorio en el proceso de la enfermedad junto con una gliosis prominente, siendo la gliosis probablemente un evento secundario.

Diagnóstico

La coroideremia se vuelve sintomática durante la primera década de la infancia con el desarrollo de nictalopía. A continuación, progresa hacia la pérdida de la visión periférica en la adolescencia, con preservación de la visión central y mantenimiento de una buena agudeza visual hasta la quinta o séptima década de la vida. Alrededor de la quinta década de vida, la mayoría de los pacientes desarrollan un rápido deterioro de la visión central. La visión del color se pierde a medida que se produce la degeneración de la mácula, y puede ocurrir antes de la pérdida de agudeza visual. La variación fenotípica dentro de una familia puede ser sorprendente, ya que algunos varones afectados están significativamente menos afectados que otros. Los portadores, en su mayor parte, son asintomáticos, e incluso cuando las mujeres portadoras son sintomáticas, su enfermedad es menos grave que la de sus hijos varones.

Examen del fondo de ojo

En el examen del fondo de ojo, la primera manifestación es una aglomeración de pigmento generalizada a nivel del EPR, que es distinta de la aglomeración de pigmento perivascular característica de la retinosis pigmentaria. Posteriormente, los pacientes desarrollan regiones bien definidas de atrofia con esclerótica subyacente visible y grandes vasos coroideos, más comúnmente en la región postequial justo fuera de las arcadas vasculares. Estas áreas de atrofia avanzan de forma centrípeta y también se encuentran de forma peripapilar y parapapilar (Ver imagen inferior). Una isla de tejido foveal puede persistir hasta fases posteriores de la enfermedad, cuando la visión central y del color se ven afectadas por la atrofia foveal. Los pacientes tienen conservados los vasos sanguíneos coroideos de mayor tamaño y los vasos retinianos de apariencia normal. Además, la coroideremia no presenta atrofia óptica, a diferencia de la palidez cerosa de los discos ópticos que se observa en la retinosis pigmentaria. Los pacientes portadores pueden presentar cambios leves en el EPR y, en casos graves, degeneración del EPR en parches y áreas de atrofia. Esta variabilidad fenotípica en los portadores se debe a la lionización, en la que una copia del cromosoma X se silencia aleatoriamente al principio de la embriogénesis. Otros hallazgos oculares asociados incluyen que el 31% de los pacientes desarrollan cataratas subcapsulares posteriores y un pequeño riesgo de edema macular o neovascularización coroidea.

Esta imagen es una fotografía del fondo de ojo de un paciente con coroideremia avanzada. Obsérvese una isla de fóvea restante, rodeada de atrofia generalizada de la retina neurosensorial, el epitelio pigmentado de la retina y la coroides.

Agiografía con fluoresceína

En la angiografía con fluoresceína, las áreas festoneadas de coriocapilares ausentes aparecen hipofluorescentes junto a áreas hiperfluorescentes brillantes de coriocapilares perfundidas (Ver imagen inferior). Aunque no es una característica común, la neovascularización coroidea secundaria a la coroideremia puede desarrollarse, dando lugar a la fuga característica de la neovascularización.

Esta imagen es una imagen angiográfica con fluoresceína en la fase laminar venosa temprana que demuestra una isla irregular de hiperfluorescencia en la fóvea rodeada por una ausencia generalizada de coriocapilar, epitelio pigmentado de la retina y retina.

Autofluorescencia del fondo

La autofluorescencia del fondo puede mostrar una pérdida temprana de la autofluorescencia periférica con una posterior pérdida centrípeta. Los bordes festoneados de demarcación son nítidos y pueden aclarar áreas del fondo de ojo que están afectadas y no son aparentes en el examen del fondo de ojo (Ver imágenes abajo). La hipoautofluorescencia en las zonas no atróficas puede preceder a la muerte de las células fotorreceptoras, y la cantidad de hipoautofluorescencia puede ayudar a predecir la actividad de la enfermedad y a identificar a los pacientes que sufren una degeneración más rápida. Puede observarse una autofluorescencia moteada en una mácula que, por lo demás, no está afectada, tanto en los varones afectados como en los portadores.

Esta imagen autofluorescente del fondo de ojo es de una mujer portadora de coroideremia. La lionización encontrada con esta enfermedad se puede ver con la distribución en parches de las áreas atróficas.

Esta figura es una fotografía de fondo de ojo (A) y la autofluorescencia de fondo de ojo asociada (C) de un paciente con coroideremia. Nótese la mejor caracterización de la retina enferma y sana en la autofluorescencia de fondo de ojo que no es tan evidente como en la fotografía de fondo de ojo. La imagen B se realizó en retromodalidad y la imagen D es una imagen NIR-AF.

Electrorretinografía

La electrorretinografía es anormal al principio del curso de la enfermedad, con un componente escotópico reducido antes del componente fotópico. Se extingue hacia la mitad de la vida. Los portadores generalmente tienen un patrón ERG normal, pero los portadores sintomáticos pueden desarrollar cambios menores, en particular una respuesta subnormal de parpadeo de 30 Hz en el ERG de campo completo o una elevación difusa de los umbrales adaptados a la oscuridad de 650 nm.

Tomografía de coherencia óptica

La tomografía de coherencia óptica demuestra la conservación de las capas internas de la retina durante todo el proceso de la enfermedad. Los pacientes tienden a tener un pequeño aumento del grosor de la retina central al principio del curso de la enfermedad cuando la agudeza visual es normal, pero finalmente desarrollan un adelgazamiento subfoveal progresivo de la retina a medida que la agudeza visual disminuye. La OCT puede demostrar una reducción del grosor coroideo subfoveal. A medida que la enfermedad progresa, los pacientes suelen desarrollar tubulaciones retinianas en las capas nucleares externas y microquistes retinianos internos. Un estudio demostró que el 62,5 % de los pacientes mostraba algún grado de edema macular cistoide en la OCT.

Campo visual

La pérdida del campo visual es consistente con la localización de la degeneración coriorretiniana. El cambio de campo más temprano es una pérdida de visión medio-periférica en forma de parches. La atrofia progresiva y en parches puede conducir a escotomas irregulares y, finalmente, a la pérdida casi completa de la visión central y periférica. En la enfermedad avanzada pueden quedar pequeños islotes de visión en la fóvea y se puede percibir la luz en la periferia lejana.

Angiografía OCT

La angiografía OCT es una extensión funcional y no invasiva de la OCT para visualizar la microvasculatura retiniana y coroidea. Los casos avanzados de coroideremia pueden dar lugar a la distorsión de la retina neurosensorial, el EPR y la coriocapilaridad, lo que puede complicar la interpretación tanto de la AF como de la OCT. Patel et al. demostraron el uso de la angiografía con OCT en la caracterización y cuantificación de la NVC en un paciente con coroideremia. Se necesitan más investigaciones para aclarar el papel de esta nueva tecnología en el manejo de la coroideremia.

Diagnóstico diferencial con características definitorias

• Atrofia giratoria: La coroidetemia en etapas tempranas puede imitar la atrofia giratoria de la retina y la coroides. El examen del fondo de ojo de los miembros de la familia, la presentación temprana y el patrón de herencia ligado al cromosoma X son características importantes para diferenciar clínicamente la coroidetemia de la atrofia girada. Autosómica recesiva, áreas festoneadas bien delimitadas de atrofia coriorretiniana, nictalopía en la segunda o tercera década, hiperornitinemia sistémica, miopía y cataratas tempranas
• Retinitis Pigmentosa: Palidez del disco ceroso, degeneración periférica tipo espícula ósea del EPR, atenuación arteriolar retiniana
• Degeneración miópica: Ausencia de nictalopía, fondo de ojo teselado, grietas de laca, atrofia difusa, atrofia parcheada, estafiloma posterior, longitud axial elevada, atrofia macular, vasos enderezados y estirados, altas tasas de neovascularización coroidea, semiluna atrófica peripapilar temporal, hemorragias e inclinación del disco óptico
• Albinismo ocular: Nistagmo infantil, translucidez del iris, hipopigmentación sustancial del fondo ocular, hipoplasia foveal, proyección aberrante de la vía óptica asociada a la asimetría de las respuestas corticales en las pruebas de potenciales evocados visuales
• Síndrome de Usher tipo 1: Autosómico recesivo, retinopatía pigmentaria, sordera congénita, desequilibrio por disfunción vestibular
• Toxicidad retiniana por clorhidrato de tioridazina: Antecedentes de uso de medicamentos, pérdida de la visión nocturna, disminución de las amplitudes del ERG, acumulación de grumos de pigmento fino o grueso, atrofia geográfica del EPR y de la coriocapilar
• Distrofia cristalina de Bietti: Autosómica recesiva, depósitos corneales, depósitos cristalinos blanco-amarillentos en la retina, atrofia progresiva del EPR, pérdida de la coriocapilaridad, nictalopía progresiva, constricción del campo visual, ceguera legal en la quinta o sexta décadas de la vida

Esta es una fotografía del fondo de ojo de un paciente con atrofia giratoria. Nótese la hiperpigmentación del EPR restante, en comparación con la coroideremia.

Esta es una fotografía del fondo de ojo de un paciente con retinitis pigmentosa. Obsérvese la aglomeración de pigmento en el hueso y la palidez del nervio óptico que diferencian esta enfermedad de la coroideremia.

Esta imagen es una fotografía del fondo de ojo de un paciente con degeneración miópica. Nótese la afectación del centro de la mácula, que se afecta antes en la degeneración miópica que en la coroideremia.

Esta es una imagen del fondo de ojo de un paciente con albinismo ocular. Nótese la ausencia difusa de pigmentación, en comparación con la pérdida festoneada y en parches de la coroideremia.

Prueba de laboratorio

El diagnóstico de la coroideremia puede sugerirse por los hallazgos característicos del fondo de ojo y los antecedentes familiares. Puede confirmarse mediante pruebas genéticas directas o mediante un análisis de inmunoblot con anticuerpos anti-REP-1. La confirmación está justificada debido a la variación fenotípica y al solapamiento clínico con otras afecciones, con posible relevancia terapéutica y pronóstica si se realiza un diagnóstico alternativo.

Terapias de investigación

Entrega de genes a través del vector viral del subtipo 2 del virus adeno-asociado

Básicos

El reciente éxito en el tratamiento de la amaurosis congénita de Leber ha traído la esperanza de desarrollar una terapia exitosa para la coroideremia. Dado que la coroideremia es una enfermedad genética y está causada por la mutación de un gen, es un candidato prometedor para una terapia génica exitosa.

Las terapias de investigación recientes se han centrado en la sustitución del gen defectuoso mediante vectores virales. El virus adeno-asociado subtipo 2 (AAV2) ha sido de especial interés en la investigación oftálmica debido a su afinidad por los fotorreceptores de los primates y el EPR. Este subtipo de virus adeno-asociado también tiene la ventaja de estar bien caracterizado en varios modelos animales. La cantidad de material genético que puede transmitir un virus está limitada por la capacidad de empaquetamiento del vector, por lo que el tamaño del gen a sustituir es importante. El límite de los vectores AAV se estima en alrededor de 5kb para el ADN monocatenario, que es mucho mayor que la secuencia codificante de aproximadamente 1,9kb de REP-1.

Antes del tratamiento de investigación en humanos, la sustitución del gen REP-1 se investigó primero en ratones. Tamolchova et al. demostraron que la sustitución de REP-1 a través del vector AAV2 era factible. Además, demostraron una mejora en las respuestas del ERG en ratones tras las inyecciones subretinianas del vector viral diseñado.

En un reciente ensayo clínico multicéntrico de fase 1/2, se administró AAV.REP1 a seis pacientes varones. Las técnicas quirúrgicas y los resultados se discuten a continuación.

Técnica quirúrgica

Los vectores virales en este estudio se colocaron subretinalmente. El primer paso del procedimiento quirúrgico fue desprender la retina objetivo con el uso de una solución salina equilibrada inyectada a través de una cánula de teflón 41G. Una vez desprendida, se inyectó un volumen fijo (0,1mL) de 1×1010 partículas del genoma AAV2.REP1 en el espacio subretiniano en 5 de los 6 pacientes. En el sexto paciente, se inyectó una dosis de 6×109. La inyección de partículas virales dio lugar a la extensión del desprendimiento en todos los pacientes. Al sexto paciente se le inyectó una dosis menor de partículas víricas debido a la dificultad para crear un desprendimiento en ese paciente y a la preocupación por el estiramiento del haz papilomacular.

Resultados

A los seis meses, el cambio medio en las letras ETDRS fue de +3,8 letras en los ojos tratados en comparación con +1,5 letras en los ojos de control. El análisis estadístico no se publicó en este estudio debido al pequeño tamaño de la muestra. El paciente 1 tuvo una mejora de +21 letras y el paciente 4 tuvo una mejora de +11 letras, mientras que los demás pacientes tuvieron una pérdida marginal de agudeza visual. En la microperimetría, se observó un aumento medio de la sensibilidad retiniana con respecto al estímulo más tenue visto, la sensibilidad retiniana media y el número total de puntos de prueba vistos, en contraste con una reducción de todos estos parámetros en el ojo contralateral del paciente. En cuanto a la seguridad, no se observó ninguna respuesta inmunitaria a las partículas víricas inyectadas. Dos pacientes presentaron una leve distorsión de la visión central que se resolvió a los 6 meses. Todos los pacientes tuvieron una progresión subclínica de la opacificación del cristalino, como era de esperar tras la vitrectomía. No se notificaron acontecimientos adversos sistémicos u oculares graves.

A los 3,5 años, los pacientes que tuvieron una mejora inicial de la agudeza visual la mantuvieron. Otros tres pacientes no tuvieron un cambio significativo en la agudeza visual y un paciente tuvo una disminución de la visión. El paciente que tuvo una disminución de la visión fue el paciente al que se le inyectó una dosis total de vector más baja.

Estos estudios son prometedores porque muestran la viabilidad y la tolerabilidad de la terapia génica a través de un vector viral en seres humanos con coroideremia. Serán necesarios más estudios para investigar con mayor claridad la eficacia y seguridad de esta terapia.

Estudios actuales con vectores virales

Aquí hay una lista global de ensayos clínicos sobre el tratamiento de la coroideremia mediante vectores virales:

• NCT02553135
• NCT02341807
• NCT02077361
• NCT02407678
• NCT01461213
• NCT02671539

Luteína

La luteína se ha investigado como suplemento para reducir la progresión de la atrofia y la pérdida de visión en la coroideremia. La luteína es un carotenoide que está presente en altas concentraciones en la mácula. Actúa como un filtro que protege la mácula de la luz azul y funciona como eliminador de radicales libres y antioxidante. Se ha investigado la suplementación con luteína oral (20 mg al día) durante un periodo de 6 meses. Los resultados demostraron un aumento de los niveles séricos de luteína y de pigmento macular, pero la sensibilidad foveal absoluta no cambió, lo que sugiere que la suplementación no aporta beneficios a corto plazo. No se han realizado estudios que analicen la eficacia a largo plazo de la suplementación con luteína oral.

Edema macular

El edema macular no es una característica típica de la coroideremia, pero su desarrollo puede dar lugar a una disminución repentina de la agudeza visual central. La etiología patogénica del edema macular en pacientes con distrofias de la retina sigue siendo poco conocida. Puede tratarse con dorzolamida tópica, cuya eficacia se ha demostrado en un pequeño estudio. Esta terapia es similar al tratamiento del edema macular encontrado en otras distrofias de la retina, como la retinosis pigmentaria. Aunque el edema puede responder a los agentes anti-VEGF, como se ha demostrado en los pacientes con retinosis pigmentaria, puede ser más apropiado comenzar con una terapia tópica con inhibidores de la anhidrasa carbónica y, si falla, pasar a opciones más invasivas.

Cirugía de cataratas

Los cirujanos pueden estar debidamente preocupados por la realización de la cirugía de cataratas en pacientes con coroideremia. Los pacientes corren el riesgo de fototoxicidad por la iluminación del microscopio, así como el riesgo de edema macular pseudofáquico postoperatorio. Se han realizado pocos estudios sobre los resultados de la cirugía de cataratas en esta población de pacientes. Un estudio, una serie de casos de 6 pacientes, demostró una mejora de la agudeza visual con la cirugía de cataratas sin el desarrollo de edema macular postoperatorio. Sin embargo, dos pacientes desarrollaron fimosis capsular temprana, lo que sugiere que ésta puede ser una característica de la enfermedad. Al realizar la cirugía de cataratas en pacientes con coroideremia, es importante obtener un consentimiento informado adecuado y educar a los pacientes sobre los riesgos potenciales del procedimiento y las incógnitas del curso postoperatorio.

1. Welder D, Jeffrey D. Fotógrafo: Toni Venckus. Choroideremia. © de EyeRounds.org de la Universidad de Iowa. Permisos obtenidos del director ejecutivo y editor de Eyerounds.org.Esta imagen fue publicada originalmente en el Atlas de Imágenes Oftálmicas de EyeRounds.org de la Universidad de Iowa.Esta imagen está licenciada bajo la licencia Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License.
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