La cirrosis criptogénica (CC) es la etapa final de una enfermedad hepática crónica en la que su etiología subyacente sigue siendo desconocida después de que se hayan realizado amplias evaluaciones clínicas, serológicas y patológicas. La CC contribuye a la morbilidad y la mortalidad asociadas a la enfermedad hepática en todo el mundo y representa una indicación significativa y creciente para el trasplante hepático ortotópico (OLT) en los Estados Unidos, según datos de la Red de Adquisición y Trasplante de Órganos (Figura 1).1 La tasa de prevalencia de la CC oscilaba entre el 5% y el 30% en pacientes con cirrosis en estudios anteriores, pero ha disminuido hasta un 5% estimado con los avances en el campo y el desarrollo de las pruebas y la serología de la hepatitis viral, así como de otros biomarcadores.1
En un intento de identificar los posibles factores causales, los primeros estudios se centraron en describir la prevalencia no reconocida de las hepatitis víricas y no víricas, incluidas las hepatitis A, B y C, la hepatitis autoinmune y el consumo oculto de alcohol, pero cambiaron años más tarde a medida que mejoraron las pruebas y el rendimiento diagnóstico y la investigación dilucidó otros factores causales. Las causas metabólicas, como la enfermedad del hígado graso no alcohólico (HGNA) y la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), el síndrome metabólico, la diabetes de tipo 2 y la obesidad, cobraron interés porque se identificaron con mayor frecuencia en los pacientes con CC en comparación con otras etiologías bien descritas (es decir, hepatitis vírica crónica, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune y hepatopatía alcohólica).2, 3
Antes del diagnóstico de la CC debe realizarse una evaluación exhaustiva, que incluya la búsqueda de hepatitis vírica crónica, afecciones autoinmunes, abuso de alcohol, exposición a toxinas, enfermedades vasculares y del tracto biliar, causas congénitas y progresión de la HGNA/NASH. Muchas causas de lesión hepática crónica pueden conducir a la cirrosis y es importante determinar la causa específica en vista de las implicaciones en el manejo de los pacientes y los resultados a largo plazo, incluyendo el trasplante de hígado (Tabla 1). La evaluación histológica es importante, ya que el diagnóstico tisular específico puede detectar la enfermedad avanzada clínicamente silenciosa y proporcionar una evaluación del grado y la fibrosis, proporcionando así información de estadificación para el clínico. En las personas identificadas con HGNA/NASH, el tratamiento agresivo de las comorbilidades metabólicas, como la diabetes mellitus de tipo 2, la dislipidemia y la obesidad, es importante y puede ser útil, porque no se ha desarrollado ningún tratamiento o fármaco concreto de eficacia probada para la enfermedad del hígado graso (Tabla 2). En vista del aumento de la proporción de la población actual con factores de riesgo de EHNA, como la obesidad y el síndrome metabólico, debe sospecharse esta causa subyacente cuando la evaluación no deja a los clínicos con causas identificables a pesar de la presencia del síndrome metabólico en el paciente cirrótico.
Insuficiencia hepática fulminante
Complicaciones de la cirrosis (ascitis, disfunción sintética, encefalopatía, neoplasia hepática, hemorragia variceal refractaria al tratamiento estándar, hemorragia gastrointestinal crónica secundaria a hipertensión portal)
Complicaciones sistémicas de la enfermedad hepática crónica (síndrome hepatopulmonar e hipertensión portopulmonar)
Estados metabólicos que causan enfermedad sistémica (EHNA, deficiencia de alfa1-antitripsina, enfermedad de Wilson, amiloidosis, hemocromatosis, enfermedades de almacenamiento de glucógeno, deficiencias de las enzimas del ciclo de la urea)
Diagnóstico
Enzimas hepáticas séricas elevadas (AST, ALT, GGT) o
Estudio de imagen con evidencia de contenido graso y mínima o nula ingesta de alcohol y
Resultados negativos para hepatitis viral, enfermedad autoinmune, enfermedad hepática congénita, y cualquier otra explicación plausible
Biopsia hepática con evidencia de contenido graso con o sin inflamación o fibrosis y una ingesta de alcohol mínima o nula
Manejo
Modificación del estilo de vida (pérdida de peso, ejercicio físico, dieta con restricción de calorías)
Agentes sensibilizadores de la insulina (p.g., biguanidas y tiazolidinediona)
Otros (p. ej., antioxidantes, agentes reductores de lípidos y ácido ursodesoxicólico)
- Abreviaturas: ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; GGT, gamma-glutamiltransferasa.
Se ha demostrado que los pacientes con EHNA y CC con puntuaciones bajas del Modelo para la Enfermedad Hepática Terminal tienen una progresión más lenta en su curso clínico y son menos propensos a ser receptores de TOL cuando se comparan con aquellos con cirrosis asociada al virus de la hepatitis C (O’Leary, 2011).4 Un estudio monocéntrico destinado a evaluar los resultados y la supervivencia a largo plazo en aquellos pacientes sin trasplante informó de tasas de supervivencia similares en los pacientes con CC en comparación con aquellos con cirrosis alcohólica, y la mortalidad se vio influida principalmente por la edad en el momento del diagnóstico y la clase de Child.4 En comparación con los pacientes con el virus de la hepatitis C, el carcinoma hepatocelular se detecta en un estadio más avanzado en aquellos con CC, lo que limita las opciones terapéuticas y acorta el tiempo de supervivencia. Esto puede atribuirse a la falta de programas de vigilancia en los enfermos de CC.6 Por lo tanto, el aumento de la morbilidad y las complicaciones relacionadas con el hígado en los enfermos de CC es una cuestión importante para los médicos de cabecera que atienden a estos pacientes. Se debe realizar un seguimiento adecuado, medidas de cribado, gestión de la comorbilidad y una derivación preoperatoria temprana para garantizar una atención adecuada a los pacientes con CC.
El examen histopatológico del explante posterior al OLT puede ayudar a identificar etiologías y lesiones ocultas, aunque en casi el 50% al 60%, la causa permanece indeterminada.7, 8 Unos pocos estudios han examinado los resultados clínicos y del injerto a largo plazo después del OLT. Cuatro de estos estudios han mostrado una baja prevalencia de enfermedad recurrente, resultados favorables y una supervivencia comparable a la de otros receptores.8-11 Sin embargo, en un estudio de Álamo et al.,12 las tasas de rechazo crónico y de mortalidad postoperatoria fueron mayores y las tasas de supervivencia a los 5, 10 y 15 años fueron inferiores a las de otras etiologías de TMO. Otro estudio retrospectivo reveló una mayor recurrencia de CC y EHNA en pacientes post-OLT y se asoció con la presencia de síndrome metabólico, hipertensión y uso de insulina.13 Sin embargo, la posibilidad de desarrollar EHNA en el aloinjerto post-OLT en una proporción de pacientes trasplantados con CC sugiere que esta causa puede haber sido la enfermedad hepática subyacente que ahora se presenta con recurrencia, aunque también hay que considerar la EHNA de novo. Los estudios han demostrado que los cambios histológicos de la EHNA pueden dejar de identificarse en el momento de la biopsia hepática o de la evaluación del explante; por lo tanto, un número significativo de pacientes con CC puede tener una enfermedad hepática quemada («EHNA quemada») una vez que se ha establecido la cirrosis.9, 13
Se están investigando los trabajos recientes sobre el papel de los factores genéticos y los mecanismos trombogenéticos y fibrogenéticos en el desarrollo de la cirrosis. Un estudio realizado en una población caucásica con cirrosis (incluida la CC) que incluía factores genéticos trombofílicos sugirió que el PAI-1 4G-4G y el MTHFR 677TT pueden tener un papel como factores de riesgo en el desarrollo de la fibrosis hepática y la trombosis. Por lo tanto, la genética de la cirrosis aún debe aclararse más como posible vínculo con el desarrollo y los resultados específicos de los pacientes con CC.14
La enfermedad hepática criptogénica sigue siendo una afección multifactorial y heterogénea, un reto para los clínicos y los investigadores por igual, y merece una mayor investigación para describir su fisiopatología y su historia natural. Se justifica la investigación para intentar definir los factores de riesgo, mejorar la caracterización y determinar la relación causal. El campo de la genética y de las interacciones genético-ambientales, en constante evolución, puede servir de base para determinar las relaciones causa-efecto. Se necesitan más datos sobre los resultados y la supervivencia tras el TOL en diferentes entornos poblacionales. El análisis de explantes y la reevaluación de la histopatología pueden proporcionar pistas clínicas para reconsiderar factores causales previamente descartados. Con los nuevos avances en el campo de la hepatología, es posible que podamos dilucidar esta afección y mejorar el tratamiento de los pacientes afectados, así como los resultados a largo plazo en aquellos que se someten a un trasplante.