Supervisión del estudio
El ensayo se llevó a cabo y se supervisó de acuerdo con la Declaración de Helsinki, las directrices de Buena Práctica Clínica, y se informa con fidelidad al protocolo y al plan de análisis estadístico incluidos en el protocolo14 disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org. El Consejo de Investigación Sanitaria de Nueva Zelanda financió el ensayo, incluyendo el reembolso de Quitline, que fue contratada para reclutar a los participantes. El fabricante, Sopharma, suministró la citisina sin coste alguno. El consejo de investigación, Sopharma y la Extab Corporation no tuvieron ningún papel en el diseño del ensayo, la recopilación, el análisis o la interpretación de los datos, o la redacción del informe para su publicación. El protocolo fue aprobado por el Comité Ético Multirregional de Nueva Zelanda y el Comité Permanente de Ensayos Terapéuticos. Todos los participantes dieron su consentimiento informado oral. Todos los autores participaron en el diseño y la realización del ensayo y en la redacción del manuscrito. El primer y el segundo autor supervisaron la realización del estudio, el séptimo autor realizó todos los análisis estadísticos y el primer autor supervisó la redacción del manuscrito.
Participantes
Este ensayo de grupos paralelos, aleatorizado, controlado y de no inferioridad se llevó a cabo en Nueva Zelanda.14 La primera aleatorización se realizó el 29 de marzo de 2011 y el último seguimiento tuvo lugar el 4 de febrero de 2013. Los fumadores fueron reclutados a través de la línea telefónica nacional de Nueva Zelanda para dejar de fumar. Para ser incluidos en el estudio, los participantes debían tener al menos 18 años de edad, ser fumadores diarios y estar motivados para dejar de fumar. Se excluyeron posibles participantes si estaban embarazadas o en periodo de lactancia, si tomaban medicación para dejar de fumar, si estaban inscritos en otro programa o estudio para dejar de fumar, si tenían un feocromocitoma autodeclarado, si tenían una presión arterial sistólica superior a 150 mm Hg, una presión arterial diastólica superior a 100 mm Hg, o ambas, si tenían esquizofrenia, o si habían tenido un evento cardiovascular autodeclarado en las 2 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
Randomización
Los participantes elegibles que habían llamado a la línea telefónica para dejar de fumar fueron asignados aleatoriamente, por ordenador, a la terapia de sustitución de nicotina o a la citisina en una proporción de 1:1. La aleatorización se estratificó con el uso de la minimización según el sexo, el origen étnico (maorí, isleño del Pacífico o no maorí y no isleño del Pacífico) y la dependencia del cigarrillo, que se determinó mediante el Test de Fagerström de Dependencia del Cigarrillo, en el que se asignó a los fumadores a uno de los dos grupos: aquellos con puntuaciones de 5 o inferiores, que indicaban una menor dependencia, y aquellos con puntuaciones superiores a 5, que indicaban una mayor dependencia.15,16 Los participantes y los investigadores que recogieron los datos de los resultados conocían la asignación del tratamiento.
Procedimientos
A todos los participantes se les ofreció apoyo conductual telefónico de baja intensidad (una media de tres llamadas de 10 a 15 minutos cada una de los asesores de Quitline durante un periodo de 8 semanas). Los participantes asignados a la terapia de sustitución de nicotina recibieron vales de Quitline que se podían canjear en las farmacias comunitarias por parches de nicotina (en dosis de 7 mg, 14 mg o 21 mg) y por chicles (2 mg o 4 mg) o pastillas (1 mg o 2 mg) o tanto chicles como pastillas a un coste de 3 dólares neozelandeses por un suministro de 8 semanas de cada artículo (el equivalente a 2 euros, o aproximadamente 2,50 dólares estadounidenses). El tipo y la potencia de la terapia de sustitución de la nicotina fueron determinados por los asesores de Quitline de acuerdo con las directrices nacionales para dejar de fumar17 y las preferencias de los participantes. El grupo de la citisina recibió un curso de 25 días de comprimidos por mensajería y se les pidió que redujeran su consumo de tabaco a su propio ritmo durante los primeros 4 días de tratamiento de manera que no fumaran en absoluto al 5º día (es decir, su «fecha de abandono»). Los participantes siguieron la pauta de dosificación recomendada por el fabricante: del día 1 al 3, un comprimido cada 2 horas durante el día de vigilia (hasta seis comprimidos al día); del día 4 al 12, un comprimido cada 2,5 horas (hasta cinco comprimidos al día); del día 13 al 16, un comprimido cada 3 horas (hasta cuatro comprimidos al día); del día 17 al 20, un comprimido cada 4 ó 5 horas (tres comprimidos al día); y del día 21 al 25, un comprimido cada 6 horas (dos comprimidos al día). Los participantes del grupo de citisina también recibieron los vales para la terapia de sustitución de la nicotina enviados a los participantes del grupo de terapia de sustitución de la nicotina. Se les pidió que tomaran los comprimidos de citisina durante 25 días. Si para entonces no habían dejado de fumar, o si necesitaban apoyo continuo para abstenerse de fumar después de ese tiempo, debían canjear los vales para la terapia de sustitución de la nicotina.
En la línea de base, se recogieron datos sobre los datos demográficos, los antecedentes de tabaquismo, la medicación concomitante, la motivación para dejar de fumar (con una puntuación de 1 que indicaba una motivación muy baja y una puntuación de 5 que indicaba una motivación muy alta), los síntomas de abstinencia y las ganas de fumar (ambos evaluados con la Escala de Síntomas Físicos y del Estado de Ánimo, con síntomas calificados en una escala de 1 a 5, donde 1 indicaba ninguno y 5 el más grave, y las ganas de fumar se puntúan en una escala de 0 a 10, con puntuaciones más altas que indican una mayor fuerza de las ganas de fumar y una mayor duración de estas ganas),18 el consumo de alcohol (evaluado con el Test de Identificación de los Trastornos por Consumo de Alcohol, puntuado en una escala de 0 a 12, con puntuaciones más altas que indican un mayor riesgo de dependencia del alcohol),19 y la satisfacción con el tabaquismo (evaluada con el Cuestionario de Evaluación de Cigarrillos modificado, que incluía 12 subescalas; En cada subescala, una puntuación de 1 indicaba nada satisfecho y una puntuación de 7 indicaba extremadamente satisfecho).20
El resultado primario fue la abstinencia continua de fumar (abstinencia autodeclarada desde el día en que se dejó de fumar, con un margen para fumar un total de cinco cigarrillos o menos,21 incluyendo los 7 días anteriores) 1 mes después del día en que se dejó de fumar. Los resultados secundarios evaluados a la semana y a los 1, 2 y 6 meses después del día en que se dejó de fumar fueron el cumplimiento del tratamiento autodeclarado (número total de comprimidos de citisina tomados o el tipo, la potencia y la cantidad de terapia de sustitución de la nicotina utilizada); el consumo de alcohol19; la motivación para dejar de fumar; los síntomas de abstinencia del tabaco; y la fuerza de los impulsos de fumar y la duración de estos impulsos18; la prevalencia puntual de 7 días de abstinencia (ningún cigarrillo, ni una sola calada, en los 7 días anteriores)21; la abstinencia continua; la satisfacción con el tabaquismo20; la medicación concomitante; y, si seguía fumando, la fecha en que volvió a fumar a diario y el número de cigarrillos fumados al día. Los acontecimientos adversos autodeclarados se registraron en cada llamada de seguimiento, se codificaron de acuerdo con la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud, Décima Revisión, Modificación Australiana, y fueron clasificados por un médico como no graves o graves (definidos como muerte, peligro para la vida, hospitalización, o de otra manera médicamente importante) y de acuerdo con la gravedad (leve – conciencia del acontecimiento pero fácilmente tolerado; moderado – malestar lo suficientemente extenso como para causar alguna interferencia con la actividad habitual; o grave – incapacidad para llevar a cabo la actividad habitual). Todos los acontecimientos adversos fueron revisados por un comité independiente de seguridad y control de datos. A la semana y al mes también se preguntó a los participantes del grupo de citisina si recomendarían la citisina como ayuda para dejar de fumar.
Análisis estadístico
Para nuestra muestra de 1.310 personas (655 por grupo), asumimos una pérdida del 20% en el seguimiento y una potencia del 90% al nivel de significación unilateral de 0,025 (el equivalente a un nivel de significación bilateral de 0,05) para detectar una diferencia del 5% en las tasas de abandono del tabaco a 1 mes entre los grupos. Se asumió que la tasa de abandono al mes en el grupo de la citisina era del 55%, a medio camino entre la estimación del 60% para la vareniclina8 y el 50% para la terapia de sustitución de la nicotina.22 Se estableció un margen de no inferioridad de la diferencia entre las proporciones de los grupos del 5%.
Los análisis se realizaron con el software SAS, versión 9.3 (SAS Institute), y se guiaron por un plan preespecificado. La no inferioridad para el resultado primario se evaluó observando si el límite inferior de los intervalos de confianza del 95% de dos caras para la diferencia de riesgo en las tasas de abandono del tabaco entre los grupos estaba por encima del límite de no inferioridad de -5. Los análisis primarios se realizaron por intención de tratar (se asumió que los participantes para los que faltaban los resultados fumaban). En el caso de que la no inferioridad fuera evidente, la evaluación de si la citisina tenía una eficacia superior a la del tratamiento sustitutivo con nicotina se llevó a cabo según el mismo enfoque, pero se comparó con una diferencia cero. Los análisis por protocolo excluyeron a los participantes a los que les faltaban datos al mes o que tenían violaciones importantes del protocolo (por ejemplo, muerte, embarazo, retirada del estudio, pérdida de seguimiento o incumplimiento). El cumplimiento en el grupo de la citisina se definió como el hecho de haber tomado el 80% o más del número requerido de comprimidos en el plazo de 1 mes después de la fecha de abandono (es decir, 80 comprimidos o más). El cumplimiento en el grupo de terapia de sustitución de la nicotina se definió como haber utilizado la terapia de sustitución de la nicotina tanto a la semana como al mes después de la fecha de abandono. Se asumió que los participantes con datos faltantes no cumplían con el régimen del estudio. También se realizó un análisis completo de los casos y se calcularon las tasas de abandono, el riesgo relativo, la diferencia de riesgo y el número necesario para tratar. Los grupos de tratamiento se compararon con el uso de pruebas de chi-cuadrado y modelos de regresión logística ajustados y no ajustados (ajustando los factores de minimización y la educación).
En los análisis de subgrupos preespecificados, se evaluó la consistencia de los efectos con pruebas de heterogeneidad para el resultado primario según el origen étnico (maoríes frente a no maoríes), la edad (no se puede considerar la edad de la persona) y el sexo. no maoríes), la edad (<40 años de edad frente a ≥40 años de edad), el sexo y el nivel de educación (<12 años de escolarización o sin cualificación frente a ≥12 años de escolarización), el tipo de cigarrillos fumados (sólo de fábrica, sólo de liar, o de fábrica y de liar) y la puntuación inicial del AUDIT-C (alta frente a baja). Se realizaron análisis de subgrupos post hoc para el resultado primario según el nivel inicial de dependencia del cigarrillo y el uso de terapia de sustitución de nicotina en los 12 meses anteriores. El cambio desde el nivel inicial en los síntomas de abstinencia del tabaco (para los abstemios), la puntuación del AUDIT-C y el número de cigarrillos fumados al día a lo largo del tiempo se evaluó mediante modelos mixtos de medidas repetidas ajustados al valor inicial. Se utilizaron las curvas de Kaplan-Meier, la prueba de rango logarítmico y el análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox para medir el tiempo hasta el primer lapso a partir de la fecha de abandono (vuelta a fumar diariamente).