Cobimetinib

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Identificación

Nombre Cobimetinib Número de acceso DB05239 Descripción

Cobimetinib es una pequeña molécula activa por vía oral, potente y altamente selectiva que inhibe la proteína quinasa activada por mitógenos 1 (MAP2K1 o MEK1), y los componentes centrales de la vía de transducción de señales RAS/RAF/MEK/ERK. Ha sido aprobado en Suiza y Estados Unidos, en combinación con vemurafenib para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 positiva.

Tipo Grupos de moléculas pequeñas aprobadas, En investigación Estructura

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Peso medio: 531.318
Monoisotópico: 531.06306 Fórmula química C21H21F3IN3O2 Sinónimos

  • Cobimetinib

Identificaciones externas

  • GDC 0973
  • GDC-0973
  • GDC0973
  • RG 7420
  • RG-7420
  • RG7420
  • RO5514041
  • XL 518
  • XL-518
  • XL518

Farmacología

Pharmacology

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Indicación

Para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico con una mutación BRAF V600E o V600K. Cobimetinib se utiliza en combinación con vemurafenib, un inhibidor de BRAF.

Afecciones asociadas

  • Melanoma metastásico
  • Melanoma irresecable

Contraindicaciones & Advertencias de la caja negra Contraindications

Contraindicaciones &Advertencias de la caja negra
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Farmacodinámica

Cobimetinib es un inhibidor reversible de la proteína quinasa activada por mitógenos 1 (MAPK)/señal extracelular regulada quinasa 1 (MEK1) y MEK2. Los estudios preclínicos han demostrado que este agente es eficaz para inhibir el crecimiento de las células tumorales que presentan una mutación BRAF, que se ha encontrado asociada a muchos tipos de tumores. MEK1, una treonina-tirosina quinasa y un componente clave de la vía de señalización RAS/RAF/MEK/ERK que se activa con frecuencia en los tumores humanos, es necesaria para la transmisión de señales que promueven el crecimiento procedentes de numerosos receptores tirosina quinasa. El cobimetinib se utiliza en combinación con vemurafenib porque el beneficio clínico de un inhibidor de BRAF está limitado por la resistencia intrínseca y adquirida. La reactivación de la vía MAPK contribuye en gran medida al fracaso del tratamiento en los melanomas con mutación BRAF, aproximadamente el ~80% de los tumores de melanoma se vuelven resistentes a los inhibidores de BRAF debido a la reactivación de la señalización MAPK. Las células tumorales resistentes a los inhibidores de BRAF son sensibles a la inhibición de MEK, por lo que cobimetinib y vemurafenib darán lugar a una inhibición dual de BRAF y de su diana descendente, MEK.

Mecanismo de acción

Inhibidor de MEK Cobimetinib se une específicamente a MEK1 e inhibe su actividad catalítica, lo que da lugar a la inhibición de la fosforilación y activación de la quinasa relacionada con la señal extracelular 2 (ERK2) y a la disminución de la proliferación de las células tumorales. Cobimetinib y vemurafenib se dirigen a dos quinasas diferentes de la vía RAS/RAF/MEK/ERK.

Objetivo Acciones Organismo
Especificidad dual mitógeno-proteína quinasa activada 1
inhibidor
 Humanos

Absorción

La biodisponibilidad de cobimetinib es del 46%, el AUC y la Cmax no se ven afectados por los alimentos.

Volumen de distribución

806L en pacientes con cáncer basado en un análisis PK poblacional.

Unión a proteínas

El 95% se une a las proteínas plasmáticas humanas.

Metabolismo

Cobimetinib se metaboliza principalmente a través de la oxidación del CYP3A y la glucuronidación del UGT2B7 sin que se formen metabolitos importantes.

Vía de eliminación

El 76% de la dosis se recuperó en las heces con un 6,6% como fármaco inalterado. El 17,8% de la dosis se recuperó en la orina con el 1,6% como fármaco inalterado.

Vida media

La vida media media fue de 44 horas.

Aclaramiento

13,9L/h

Efectos adversosErrores médicos

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Toxicidad

Los efectos adversos más frecuentes (>20%) de cobimetinib son diarrea, reacciones de fotosensibilidad, náuseas, fiebre y vómitos.

Organismos afectados

  • Humanos y otros mamíferos

Vías no disponibles Efectos farmacogenómicos/ADRs no disponibles

Interacciones

Interacciones con otros medicamentos

Esta información no debe interpretarse sin la ayuda de un profesional sanitario. Si cree que está experimentando una interacción, póngase en contacto con un proveedor de atención médica inmediatamente. La ausencia de una interacción no significa necesariamente que no existan interacciones.
  • Aprobado
  • Aprobado en veterinaria
  • Nutracéutico
  • Ilícito
  • Retirado
  • En investigación

    • .

  • Experimental
  • Todas las drogas
Fármaco Interacción
Integrar droga-medicamento
interacciones en su software
Abametapir La concentración sérica de Cobimetinib puede aumentar cuando se combina con Abametapir.
Abatacept El metabolismo de Cobimetinib puede aumentar cuando se combina con Abatacept.
Abemaciclib El metabolismo de Abemaciclib puede disminuir cuando se combina con Cobimetinib.
Abiraterona El metabolismo de Cobimetinib puede disminuir cuando se combina con Abiraterona.
Acalabrutinib El metabolismo de Cobimetinib puede disminuir cuando se combina con Acalabrutinib.
Acenocumarol El metabolismo de Acenocumarol puede disminuir cuando se combina con Cobimetinib.
Acetaminofén El metabolismo de Cobimetinib puede aumentar cuando se combina con Acetaminofén.
Acetazolamida El metabolismo de Cobimetinib puede disminuir cuando se combina con Acetazolamida.
Acetilcisteína La excreción de Cobimetinib puede disminuir cuando se combina con Acetilcisteína.
Adalimumab El metabolismo de Cobimetinib puede aumentar cuando se combina con Adalimumab.
Mejorar los resultados de los pacientes
Construir herramientas eficaces de apoyo a la toma de decisiones con el comprobador de interacciones farmacológicas más completo del sector.

Más información

Interacciones con los alimentos

  • Evite los productos de pomelo. El pomelo inhibe el metabolismo de cobimetinib a través de la vía del CYP3A4 y, por tanto, puede aumentar los niveles séricos de cobimetinib.
  • Evitar la hierba de San Juan. Esta hierba induce el metabolismo del CYP3A4, lo que puede reducir los niveles séricos de cobimetinib.
  • Tómelo con o sin alimentos. La biodisponibilidad de cobimetinib no se ve afectada por los alimentos.

Productos

Products

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Ingredientes de productos

Ingrediente UNII CAS Clave InChI
Fumarato de cobimetinib 6EXI96H8SV 1369665-02-0 RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N

Productos de prescripción de marca

Nombre Dosificación Fuerza Ruta Etiquetadora Inicio de comercialización Fin de comercialización Región Imagen
Cotellic Tableta, recubierto con película 20 mg/1 Oral Genentech, Inc. 2015-11-10 No aplicable Estados UnidosEstadounidense
Cotellic Tableta 20 mg Oral Hoffmann La Roche 2016-.04-06 No aplicable CanadáBandera de Canadá
Cotellic Tableta, recubierto con película 20 mg/1mg Oral Delpharm Milano Srl 2015-11-10 2018-02-16 Estados Unidos bandera
Cotellic Tablet, recubierto con película 20 mg Oral Roche Registration Gmb H 2020-12-23 No aplicable UEBandera UE

Categorías

ATC Códigos L01XE38 – Cobimetinib

  • L01XE – Inhibidores de la proteína quinasa
  • L01X – OTROS AGENTES ANTINEOPLÁSTICOS
  • L01 – AGENTES ANTINEOPLÁSTICOS
  • L – AGENTES ANTINEOPLÁSTICOS E INMUNOMODULADORES

Categorías de medicamentos Taxonomía químicaProporcionada por Classyfire Descripción Este compuesto pertenece a la clase de compuestos orgánicos conocidos como antranilamidas. Estos son compuestos aromáticos que contienen una fracción de carboxamida de benceno que lleva un grupo amina en la posición 2 del anillo de benceno. Reino Compuestos orgánicos Superclase Bencenoides Clase Ácidos benzoicos y derivados sustituidos Subclase Antranilamidas Padre directo Padres alternativos 2-aminobenzamidas / Ácidos 3-halobenzoicos y derivados / Ácidos 4- halobenzoicos y derivadoshalobenzoico y derivados / Anilina y anilinas sustituidas / Derivados benzoicos / Yodobencenos / Fluorobencenos / Piperidinas / Fluoruros de arilo / Yoduros de arilo / Amidas vinílicas / Amidas de ácidos carboxílicos terciarios / Alcoholes terciarios2-aminoalcoholes / Aminoácidos y derivados / Azetidinas / Dialquilaminas / Compuestos azocíclicos / Derivados de hidrocarburos / Óxidos orgánicos / Compuestos organofluorados / Compuestos organopnicógenos / Organoyoduros mostrar 13 más Sustituyentes 1,2-aminoalcohol / 2-aminobenzamida / ácido 3-halobenzoico o derivados / ácido 4-halobenzoico o derivados / Alcohol / Amina / Aminoácido o derivados / Aminobenzamida / Aminobenzoico o derivados / Anilina o anilinas sustituidas / Antranilamida / Compuesto heterocíclico aromático / Fluoruro de arilo / Haluro de arilo / Yoduro de arilo / Aciclo / Azetidina / Benzoilo / Grupo carboxamida / Derivado de ácido carboxílico / Fluorobenceno / Halobenceno / Ácido halobenzoico o derivados / Derivado de hidrocarburo / Yodobenceno / Compuesto orgánico de nitrógeno / Óxido orgánico / Compuesto orgánico de oxígeno / Compuesto organofluorado / Compuesto organoheterocíclico / Compuesto organonitrógeno / Compuesto organoxígeno / Compuesto organopnicógeno / Piperidina / Amina alifática secundaria / Amina secundaria amina / Alcohol terciario / Amida de ácido carboxílico terciario / Amida vinilógica mostrar 31 más Marco molecular Compuestos heterocíclicos aromáticos Descriptores externos No disponible

Identificadores químicos

UNII ER29L26N1X Número CAS 934660-93-2 Clave InChI BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N InChI

InChI=1S/C21H21F3IN3O2/c22-14-6-5-13(19(18(14)24)27-16-7-4-12(25)9-15(16)23)20(29)28-10-21(30,11-28)17-3-1-2-8-26-17/h4-7,9,17,26-27,30H,1-3,8,10-11H2/t17-/m0/s1

IUPAC Name

1-{3,4-difluoro-2-benzoil}-3-azetidin-3-ol

SMILES

OC1(CN(C1)C(=O)C1=C(NC2=C(F)C=C(I)C=C2)C(F)=C(F)C=C1)1CCCCN1

Referencias generales

  1. Garnock-Jones KP: Cobimetinib: First Global Approval. Drugs. 2015 Oct;75(15):1823-30. doi: 10.1007/s40265-015-0477-8.
  2. Han K, Jin JY, Marchand M, Eppler S, Choong N, Hack SP, Tikoo N, Bruno R, Dresser M, Musib L, Budha NR: Farmacocinética poblacional e implicaciones de la dosis de cobimetinib en pacientes con tumores sólidos. Cancer Chemother Pharmacol. 2015 Nov;76(5):917-24. doi: 10.1007/s00280-015-2862-0. Epub 2015 Sep 13.
  3. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: La inhibición dirigida de MEK1 por cobimetinib conduce a la diferenciación y la apoptosis en células de neuroblastoma. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
  4. Tran KA, Cheng MY, Mitra A, Ogawa H, Shi VY, Olney LP, Kloxin AM, Maverakis E: Inhibidores de MEK y su potencial en el tratamiento del melanoma avanzado: las ventajas de la terapia combinada. Drug Desvel Ther. 2015 Dec 21;10:43-52. doi: 10.2147/DDDT.S93545. eCollection 2016.
  5. Takahashi RH, Choo EF, Ma S, Wong S, Halladay J, Deng Y, Rooney I, Gates M, Hop CE, Khojasteh SC, Dresser MJ, Musib L: Absorción, metabolismo, excreción y contribución del metabolismo intestinal a la disposición oral de cobimetinib, un inhibidor de MEK, en humanos. Drug Metab Dispos. 2016 Jan;44(1):28-39. doi: 10.1124/dmd.115.066282. Epub 2015 Oct 8.

Enlaces externos KEGG Drug D10405 PubChem Compound 16222096 PubChem Substance 310264856 ChemSpider 17349374 BindingDB 50391802 RxNav 1722365 ChEBI 90851 ChEMBL CHEMBL2146883 ZINC ZINC000060325170 PharmGKB PA166160044 PDBe Ligand EUI RxList RxList Drug Page Drugs.com Drugs.com Drug Page Wikipedia Cobimetinib AHFS Codes

  • 10:00.00 – Agentes antineoplásicos

Entradas PDB 4an2 / 4lmn / 6v2z / 7juy Etiqueta FDA

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Ensayos clínicos

Ensayos clínicos

Fase Estado Finalidad Condiciones Cuento
3 Activo No Reclutando Tratamiento Melanoma Avanzado BRAFV600 Wild-tipo salvaje 1
3 Activo sin reclutar Tratamiento Melanomas 1
3 Terminado Tratamiento Cánceres colorrectales 1
3 Terminado Tratamiento Melanoma, Maligno 1
3 Reclutamiento Tratamiento Enfermedad o Histiocitosis del Grupo R 1
3 Retirada Tratamiento Melanomas 1
2 Activo no reclutando Tratamiento Cáncer biliar / Cáncer, Vejiga / Neoplasias / Cáncer salival / Tumores, Sólidos 1
2 Activo No Recluta Tratamiento Cáncer de Mama 1
2 Activo No Recluta Tratamiento Carcinoma de vesícula biliar / Colangiocarcinoma intrahepático estadio IV AJCC v8 / Colangiocarcinoma no resecable 1
2 Activo No está reclutando Tratamiento Cánceres colorrectales 1

Farmacoeconomía

Fabricantes

No disponible

Envasadores

No disponible Disponible

Formas farmacéuticas

Forma Ruta Fuerza
Tableta Oral 20 mg
Tableta, recubierto con película Oral
Tableta, recubierta con película Oral 20 mg
Tableta, recubierto con película Oral 20 mg/1
Tablet, recubierto con película Oral 20 mg/1mg
Tablet, recubierto Oral

Precios no disponibles Patentes

Número de patente Pediátrica Extensión Aprobada Caduca (estimada) Región
Estados Unidos8362002 No 2013-01-29 2026-10-05 Estados UnidosBandera estadounidense
Estados Unidos7803839 No 2010-09-28 2027-02-01 Estados UnidosBandera estadounidense
Estados Unidos10478400 No 2019-11-19 2036-06-29 Estados UnidosBandera estadounidense
Estados Unidos10590102 No 2016-06-30 2036-06-30 USBandera de EE.UU.

Propiedades

Estado Sólido Propiedades Experimentales No Disponibles Predicción Propiedades

Propiedad Valor Fuente
Solubilidad en agua 0.0422 mg/mL ALOGPS
logP 3.35 ALOGPS
logP 5,04 ChemAxon
logS -4.1 ALOGPS
pKa (ácido más fuerte) 13,37 ChemAxon
pKa (básico más fuerte) 9.76 ChemAxon
Carga fisiológica 1 ChemAxon
Cuento de aceptores de hidrógeno 4 ChemAxon
Cuento de donantes de hidrógeno 3 ChemAxon
Superficie polar 64.6 Å2 ChemAxon
Cuento de enlaces giratorios 4 ChemAxon
Refractividad 115.85 m3-mol-1 ChemAxon
Polarizabilidad 44.75 Å3 ChemAxon
Número de anillos 4 ChemAxon
Disponibilidad biológica 0 ChemAxon
Regla de Cinco No ChemAxon
Ghose Filter No ChemAxon
Regla de Veber No ChemAxon
MDDR-como Regla No ChemAxon

Características ADMET predichas No disponible

Espectro

Espectros de masa (NIST) No disponible Espectro

Espectro Tipo de Espectro Clave de Choque
Espectro MS/MS previsto – 10V, Positivo (Anotado) Predicho LC-MS/MS No Disponible
Espectro MS/MS predicho – 20V, Positivo (Anotado) Espectro LC-MS/MS No Disponible
Espectro MS/MS Previsto – 40V, Positivo (Anotado) Espectro LC-MS/MS Previsto No Disponible
Espectro MS/MS Previsto – 10V, Negativo (Anotado) Espectro LC-MS/MS No Disponible
Espectro MS/MS Previsto – 20V, Negativo (Anotado) Espectro LC-MS/MS Previsto No Disponible
Espectro MS/MS Previsto – 40V, Negativo (Anotado) Espectro LC-MS/MS No disponible

Objetivos

Tipo Proteína Organismo Humanos Acción farmacológica Sí

Acciones Inhibidor

Función general Actividad de la proteína tirosina fosfatasa de señalización del receptor Función específica Proteína quinasa de doble especificidad que actúa como un componente esencial de la vía de transducción de señales de la MAP quinasa. La unión de ligandos extracelulares como los factores de crecimiento, las citoquinas y las hormonas t… Nombre del gen MAP2K1 Uniprot ID Q02750 Uniprot Name Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Peso molecular 43438.65 Da

  1. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.

Enzimas

Tipo de proteína Organismo Humanos Acción farmacológica Desconocida

Acciones Sustrato

Función general Vitamina d3 25-Función específica Los citocromos P450 son un grupo de hemo-tiolato monooxigenasas. En los microsomas hepáticos, esta enzima participa en una vía de transporte de electrones dependiente del NADPH. Realiza una variedad de reacciones de oxidación… Gene Name CYP3A4 Uniprot ID P08684 Uniprot Name Cytochrome P450 3A4 Molecular Weight 57342.67 Da

  1. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
  2. Budha NR, Ji T, Musib L, Eppler S, Dresser M, Chen Y, Jin JY: Evaluation of Cytochrome P450 3A4-Mediated Drug-Drug Interaction Potential for Cobimetinib Using Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling and Simulation. Clin Pharmacokinet. 2016 Nov;55(11):1435-1445. doi: 10.1007/s40262-016-0412-5.
Tipo de proteína Organismo Humanos Acción farmacológica

Desconocida

Acciones

Sustrato

Función general Actividad de la atpasa transportadora de xenobióticos Función específica Bomba de eflujo dependiente de energía responsable de la disminución de la acumulación de fármacos en células multirresistentes. Nombre del gen ABCB1 Uniprot ID P08183 Uniprot Name Multidrug resistance protein 1 Peso molecular 141477.255 Da

  1. Choo EF, Ly J, Chan J, Shahidi-Latham SK, Messick K, Plise E, Quiason CM, Yang L: Role of P-glycoprotein on the brain penetration and brain pharmacodynamic activity of the MEK inhibitor cobimetinib. Mol Pharm. 2014 Nov 3;11(11):4199-207. doi: 10.1021/mp500435s. Epub 2014 Oct 3.

Transportadores

Tipo Proteína Organismo Humanos Acción farmacológica Desconocida

Acciones Sustrato

Inhibidor débil

Función general Sodio-.actividad transportadora de aniones orgánicos independiente del sodio Función específica Media la captación independiente del Na(+) de aniones orgánicos como el taurocolato, metotrexato, sulfato de dehidroepiandrosterona, 17-beta-glucuronosil estradiol, sulfato de estrona, prostaglandina… Nombre del gen SLCO1B1 Uniprot ID Q9Y6L6 Uniprot Name Solute carrier organic anion transporter family member 1B1 Peso molecular 76447.99 Da

  1. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
Tipo de proteína Organismo Humanos Acción farmacológica Desconocida

Acciones Sustrato

Inhibidor

Función general Sodio-Actividad transportadora de aniones orgánicos independiente del sodio Función específica Media la captación independiente del Na(+) de aniones orgánicos como el 17-beta-glucuronosil estradiol taurocolato, triyodotironina (T3), leucotrieno C4, sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), metotre… Nombre del gen SLCO1B3 Uniprot ID Q9NPD5 Uniprot Name Solute carrier organic anion transporter family member 1B3 Peso molecular 77402.175 Da

  1. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
Tipo de proteína Organismo Humanos Acción farmacológica Desconocida

Acciones

Inhibidor débil

Función general Actividad de la atpasa transportadora de xenobióticos Función específica Exportador de urato de alta capacidad que funciona en la excreción renal y extrarrenal de urato. Desempeña un papel en la homeostasis de la porfirina, ya que es capaz de mediar en la exportación de la protoporfirina IX (PPIX) tanto de… Nombre del gen ABCG2 Uniprot ID Q9UNQ0 Uniprot Name ATP-binding cassette sub-family G member 2 Peso molecular 72313.47 Da

  1. Choo EF, Ly J, Chan J, Shahidi-Latham SK, Messick K, Plise E, Quiason CM, Yang L: Role of P-glycoprotein on the brain penetration and brain pharmacodynamic activity of the MEK inhibitor cobimetinib. Mol Pharm. 2014 Nov 3;11(11):4199-207. doi: 10.1021/mp500435s. Epub 2014 Oct 3.
Tipo de proteína Organismo Humanos Acción farmacológica Desconocida

Acciones Sustrato

Función general Actividad de la atpasa transportadora de xenobióticos Función específica Bomba de eflujo dependiente de energía responsable de la disminución de la acumulación de fármacos en células multirresistentes. Nombre del gen ABCB1 Uniprot ID P08183 Uniprot Nombre Proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 Peso molecular 141477,255 Da

× InteractionsMejorar los resultados de los pacientes

Construir herramientas eficaces de apoyo a la toma de decisiones con el comprobador de interacciones entre fármacos más completo del sector.

Más información

Fármaco creado el 21 de octubre de 2007 22:24 / Actualizado el 23 de marzo de 2021 14:28

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