ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la sección «PRECAUCIONES»
Precauciones
Toxicidad hematológica/supresión de la médula ósea
Zidovudina, un componente de COMBIVIR, se ha asociado con toxicidad hematológica, incluyendo neutropenia y anemia, particularmente en pacientes con enfermedad de VIH-1 avanzada. COMBIVIR debe utilizarse con precaución en pacientes que tengan un compromiso de la médula ósea evidenciado por un recuento de granulocitos inferior a 1.000 células por mm3 o una hemoglobina inferior a 9,5 gramos por dL.
Se recomienda encarecidamente realizar recuentos sanguíneos frecuentes en pacientes con enfermedad avanzada por VIH-1 que sean tratados con COMBIVIR. Se recomienda realizar recuentos sanguíneos periódicos en otros pacientes infectados por el VIH-1. Si se desarrolla anemia o neutropenia, puede ser necesaria la interrupción de la dosis.
Miopatía
La miopatía y la miositis, con cambios patológicos similares a los producidos por la enfermedad del VIH-1, se han asociado con el uso prolongado de zidovudina, y por lo tanto pueden ocurrir con la terapia con COMBIVIR.
Acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis
Se han notificado casos de acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis, incluyendo casos mortales, con el uso de análogos de nucleósidos, incluyendo lamivudina y zidovudina (componentes de COMBIVIR). La mayoría de estos casos se han dado en mujeres. El sexo femenino y la obesidad pueden ser factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis en pacientes tratados con análogos de nucleósidos antirretrovirales. Véase la información de prescripción completa de EPIVIR (lamivudina) y RETROVIR (zidovudina). El tratamiento con COMBIVIR debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio sugestivos de acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada, que puede incluir hepatomegalia y esteatosis incluso en ausencia de elevaciones marcadas de transaminasas.
Pacientes con coinfección por el virus de la hepatitis B
Exacerbaciones de la hepatitis tras el tratamiento
Se han producido evidencias clínicas y de laboratorio de exacerbaciones de la hepatitis tras la interrupción de lamivudina. Véase la información de prescripción completa de EPIVIR (lamivudina). Los pacientes deben ser controlados estrechamente con un seguimiento tanto clínico como de laboratorio durante al menos varios meses después de la interrupción del tratamiento.
Emergencia de VHB resistente a lamivudina
No se ha establecido la seguridad y eficacia de lamivudina para el tratamiento de la hepatitis B crónica en sujetos doblemente infectados por el VIH-1 y el VHB. Se ha notificado la aparición de variantes del virus de la hepatitis B asociadas a la resistencia a la lamivudina en sujetos infectados por el VIH-1 que han recibido regímenes antirretrovirales que contienen lamivudina en presencia de una infección concurrente con el virus de la hepatitis B. Ver la información de prescripción completa de EPIVIR (lamivudina).
Uso con regímenes basados en interferón y ribavirina
Los pacientes que reciben interferón alfa con o sin ribavirina y COMBIVIR deben ser vigilados estrechamente para detectar toxicidades asociadas al tratamiento, especialmente descompensación hepática, neutropenia y anemia. Véase la información de prescripción completa de EPIVIR (lamivudina) y RETROVIR (zidovudina). La interrupción de COMBIVIR debe considerarse como médicamente apropiada. También debe considerarse la reducción de la dosis o la interrupción del interferón alfa, de la ribavirina o de ambos si se observa un empeoramiento de las toxicidades clínicas, incluida la descompensación hepática (por ejemplo, Child-Pugh superior a 6) (véase la información de prescripción completa para el interferón y la ribavirina).
Se ha notificado un agravamiento de la anemia en pacientes coinfectados por el VIH-1/HCV que reciben ribavirina y zidovudina. No se aconseja la coadministración de ribavirina y COMBIVIR.
Pancreatitis
COMBIVIR debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis u otros factores de riesgo significativos para el desarrollo de pancreatitis. El tratamiento con COMBIVIR debe interrumpirse inmediatamente si aparecen signos clínicos, síntomas o anomalías de laboratorio que sugieran pancreatitis.
Síndrome de Reconstitución Inmunitaria
Se ha notificado síndrome de reconstitución inmunitaria en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluyendo COMBIVIR. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral de combinación, los pacientes cuyo sistema inmunitario responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como la infección por Mycobacterium avium, el citomegalovirus, la neumonía por Pneumocystis jirovecii , o la tuberculosis), que pueden requerir una evaluación y un tratamiento adicionales.
También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves, la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) en el contexto de la reconstitución inmunitaria; sin embargo, el tiempo de aparición es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.
Lipoatrofia
El tratamiento con zidovudina, un componente de COMBIVIR, se ha asociado con la pérdida de grasa subcutánea. La incidencia y la gravedad de la lipoatrofia están relacionadas con la exposición acumulada. Esta pérdida de grasa, que es más evidente en la cara, las extremidades y las nalgas, puede ser sólo parcialmente reversible y la mejora puede tardar meses o años después de cambiar a un régimen que no contenga zidovudina. Los pacientes deben ser evaluados regularmente para detectar signos de lipoatrofia durante la terapia con productos que contengan zidovudina y, si es factible, se debe cambiar la terapia a un régimen alternativo si hay sospecha de lipoatrofia.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogenicidad
Lamivudina:
Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo con lamivudina en ratones y ratas no mostraron evidencia de potencial carcinogénico a exposiciones de hasta 10 veces (ratones) y 58 veces (ratas) las exposiciones humanas a la dosis recomendada de 300 mg.
Zidovudina:
Se administró zidovudina por vía oral en 3 niveles de dosis a grupos separados de ratones y ratas (60 hembras y 60 machos en cada grupo). Las dosis únicas diarias iniciales fueron de 30, 60 y 120 mg por kg y día en ratones y de 80, 220 y 600 mg por kg y día en ratas. Las dosis en los ratones se redujeron a 20, 30 y 40 mg por kg al día después del día 90 debido a la anemia relacionada con el tratamiento, mientras que en las ratas sólo se redujo la dosis alta a 450 mg por kg al día el día 91 y después a 300 mg por kg al día el día 279.
En ratones, se produjeron 7 neoplasias vaginales de aparición tardía (después de 19 meses) (5 carcinomas de células escamosas sin metástasis, 1 papiloma de células escamosas y 1 pólipo escamoso) en los animales que recibieron la dosis más alta. Se produjo un papiloma de células escamosas de aparición tardía en la vagina de un animal con una dosis media. No se encontraron tumores vaginales con la dosis más baja.
En ratas, se produjeron 2 carcinomas vaginales de células escamosas de aparición tardía (después de 20 meses) y sin metástasis en animales a los que se les administró la dosis más alta. No se produjeron tumores vaginales con la dosis baja o media en las ratas. No se observaron otros tumores relacionados con el fármaco en ninguno de los sexos de ninguna de las especies.
A las dosis que produjeron tumores en ratones y ratas, la exposición estimada al fármaco (medida por el AUC) fue aproximadamente 3 veces (ratón) y 24 veces (rata) la exposición humana estimada a la dosis terapéutica recomendada de 100 mg cada 4 horas.
No se sabe hasta qué punto los resultados de los estudios de carcinogenicidad en roedores pueden ser predictivos para los humanos.
Mutagenicidad
Lamivudina:
Lamivudina fue mutagénica en un ensayo de linfoma de ratón L5178Y y clastogénica en un ensayo citogenético utilizando linfocitos humanos cultivados. La lamivudina no fue mutagénica en un ensayo de mutagenicidad microbiana, en un ensayo de transformación celular in vitro, en un ensayo de micronúcleos de rata, en un ensayo citogenético de médula ósea de rata y en un ensayo de síntesis no programada de ADN en hígado de rata.
Zidovudina:
La zidovudina fue mutagénica en un ensayo de linfoma de ratón L5178Y, positiva en un ensayo de transformación celular in vitro, clastogénica en un ensayo citogenético utilizando linfocitos humanos cultivados, y positiva en ensayos de micronúcleos de ratón y rata tras dosis repetidas. Fue negativo en un estudio citogenético en ratas a las que se les administró una dosis única.
Deterioro de la fertilidad
Lamivudina:
Lamivudina no afectó a la fertilidad de los machos ni de las hembras en ratas a dosis de hasta 4.000 mg por kg al día, asociadas a concentraciones aproximadamente 42 veces (macho) o 63 veces (hembra) superiores a las concentraciones (Cmáx) en humanos a la dosis de 300 mg.
Zidovudina:
La zidovudina, administrada a ratas macho y hembra a dosis de hasta 450 mg por kg al día, que es 7 veces la dosis recomendada para adultos (300 mg dos veces al día) en función de la superficie corporal, no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad según las tasas de concepción.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Registro de exposición durante el embarazo
Existe un registro de exposición durante el embarazo que monitoriza los resultados del embarazo en mujeres expuestas a COMBIVIR durante el mismo. Se anima a los profesionales sanitarios a que registren a sus pacientes llamando al Registro de Embarazos Antirretrovirales (APR) al 1-800-258-4263.
Resumen de riesgos
Los datos disponibles del APR no muestran ninguna diferencia en el riesgo global de defectos de nacimiento para lamivudina o zidovudina en comparación con la tasa de fondo de defectos de nacimiento del 2,7% en la población de referencia del Programa Metropolitano de Defectos Congénitos de Atlanta (MACDP) (ver Datos). El APR utiliza el MACDP como población de referencia en EE.UU. para los defectos de nacimiento en la población general. El MACDP evalúa a mujeres y bebés de un área geográfica limitada y no incluye los resultados de los nacimientos ocurridos con menos de 20 semanas de gestación. La tasa de abortos espontáneos no se recoge en el IAP. La tasa de fondo estimada de abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos en la población general de EE.UU. es del 15% al 20%. Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos mayores y de aborto espontáneo para la población indicada.
En estudios de reproducción animal, la administración oral de lamivudina a conejas preñadas durante la organogénesis dio lugar a la embriotalidad con una exposición sistémica (AUC) similar a la dosis clínica recomendada; sin embargo, no se observaron efectos adversos en el desarrollo con la administración oral de lamivudina a ratas preñadas durante la organogénesis con concentraciones plasmáticas (Cmax) 35 veces superiores a la dosis clínica recomendada. La administración de zidovudina por vía oral a ratas hembras antes del apareamiento y durante la gestación produjo embriotoxicidad a dosis que produjeron una exposición sistémica (AUC) aproximadamente 33 veces superior a la exposición a la dosis clínica recomendada. Sin embargo, no se observó embriotoxicidad tras la administración oral de zidovudina a ratas preñadas durante la organogénesis a dosis que produjeron una exposición sistémica (AUC) aproximadamente 117 veces superior a la exposición a la dosis clínica recomendada. La administración de zidovudina por vía oral a conejas preñadas durante la organogénesis produjo embriotoxicidad a dosis que produjeron una exposición sistémica (AUC) aproximadamente 108 veces mayor que la exposición a la dosis clínica recomendada. Sin embargo, no se observó embriotoxicidad a dosis que produjeron una exposición sistémica (AUC) aproximadamente 23 veces mayor que la exposición a la dosis clínica recomendada (ver Datos).
Datos
Datos en humanos
Lamivudina: En base a los informes prospectivos a la IAP de más de 11.000 exposiciones a lamivudina durante el embarazo que dieron lugar a nacidos vivos (incluyendo más de 4.500 expuestos en el primer trimestre), no hubo diferencia entre el riesgo global de defectos de nacimiento para lamivudina en comparación con la tasa de fondo de defectos de nacimiento del 2,7% en una población de referencia estadounidense del MACDP. La prevalencia de defectos congénitos en los nacidos vivos fue del 3,1% (IC del 95%: 2,6% a 3,6%) tras la exposición en el primer trimestre a regímenes que contienen lamivudina y del 2,8% (IC del 95%: 2,5% a 3,3%) tras la exposición en el segundo/tercer trimestre a regímenes que contienen lamivudina.
Se estudió la farmacocinética de la lamivudina en mujeres embarazadas durante 2 ensayos clínicos realizados en Sudáfrica. El ensayo evaluó la farmacocinética en 16 mujeres con 36 semanas de gestación utilizando 150 mg de lamivudina dos veces al día con zidovudina, 10 mujeres con 38 semanas de gestación utilizando 150 mg de lamivudina dos veces al día con zidovudina, y 10 mujeres con 38 semanas de gestación utilizando 300 mg de lamivudina dos veces al día sin otros antirretrovirales. Estos ensayos no estaban diseñados ni tenían la potencia necesaria para proporcionar información sobre la eficacia. Las concentraciones de lamivudina fueron generalmente similares en las muestras de suero materno, neonatal y del cordón umbilical. En un subconjunto de sujetos, se recogieron muestras de líquido amniótico tras la rotura natural de las membranas y se confirmó que la lamivudina atraviesa la placenta en humanos. Sobre la base de datos limitados en el momento del parto, la mediana (rango) de las concentraciones de lamivudina en el líquido amniótico fue 3,9 (1,2 a 12,8) veces mayor en comparación con la concentración de suero materno emparejado (n = 8).
Zidovudina: Basándose en informes prospectivos a la IAP de más de 13.000 exposiciones a zidovudina durante el embarazo que dieron lugar a nacidos vivos (incluyendo más de 4.000 expuestos en el primer trimestre), no hubo diferencias entre el riesgo global de defectos de nacimiento para zidovudina en comparación con la tasa de fondo de defectos de nacimiento del 2,7% en una población de referencia estadounidense del MACDP. La prevalencia de defectos congénitos en los nacidos vivos fue del 3,2% (IC 95%: 2,7% a 3,8%) tras la exposición en el primer trimestre a regímenes que contienen zidovudina y del 2,8% (IC 95%: 2,5% a 3,2%) tras la exposición en el segundo/tercer trimestre a regímenes que contienen zidovudina.
Se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en mujeres embarazadas infectadas por el VIH-1 para determinar la utilidad de la zidovudina para la prevención de la transmisión materno-fetal del VIH-1. El tratamiento con zidovudina durante el embarazo redujo la tasa de transmisión materno-fetal del VIH-1 del 24,9% para los bebés nacidos de madres tratadas con placebo al 7,8% para los bebés nacidos de madres tratadas con zidovudina. No hubo diferencias en los acontecimientos adversos relacionados con el embarazo entre los grupos de tratamiento. De los 363 neonatos que se evaluaron, las anomalías congénitas se produjeron con una frecuencia similar entre los neonatos nacidos de madres que recibieron zidovudina y los nacidos de madres que recibieron placebo. Las anomalías observadas incluyeron problemas en la embriogénesis (antes de las 14 semanas) o se reconocieron en la ecografía antes o inmediatamente después del inicio del fármaco del ensayo.
Se ha demostrado que la zidovudina atraviesa la placenta y las concentraciones en el plasma neonatal en el momento del nacimiento fueron esencialmente iguales a las del plasma materno en el momento del parto.
Datos de los animales
Lamivudina: Se administró lamivudina por vía oral a ratas preñadas (a 90, 600 y 4.000 mg por kg al día) y a conejos (a 90, 300 y 1.000 mg por kg al día y a 15, 40 y 90 mg por kg al día) durante la organogénesis (en los días 7 a 16 y 8 a 20 de gestación). No se observaron evidencias de malformaciones fetales debidas a la lamivudina en ratas y conejos a dosis que producen concentraciones plasmáticas (Cmáx) aproximadamente 35 veces superiores a la exposición humana a la dosis diaria recomendada. En el conejo se observaron evidencias de embrioletalidad temprana a exposiciones sistémicas (AUC) similares a las observadas en humanos, pero no hubo indicios de este efecto en la rata a concentraciones plasmáticas (Cmáx) 35 veces superiores a la exposición humana a la dosis diaria recomendada. Los estudios en ratas preñadas mostraron que la lamivudina se transfiere al feto a través de la placenta. En el estudio de fertilidad/desarrollo pre y postnatal en ratas, se administró lamivudina por vía oral a dosis de 180, 900 y 4.000 mg por kg y día (desde antes del apareamiento hasta el día 20 postnatal). En el estudio, el desarrollo de las crías, incluyendo la fertilidad y el rendimiento reproductivo, no se vio afectado por la administración materna de lamivudina.
Zidovudina: Un estudio en ratas preñadas (a 50, 150 o 450 mg por kg y día comenzando 26 días antes del apareamiento hasta el día 21 postnatal) mostró un aumento de las reabsorciones fetales a dosis que produjeron exposiciones sistémicas (AUC) aproximadamente 33 veces superiores a la exposición a la dosis diaria recomendada en humanos (300 mg dos veces al día). Sin embargo, en un estudio de desarrollo embrionario-fetal por vía oral en ratas (a 125, 250 o 500 mg por kg y día en los días 6 a 15 de gestación), no se observaron reabsorciones fetales a dosis que produjeron una exposición sistémica (AUC) aproximadamente 117 veces mayor que las exposiciones a la dosis diaria recomendada para humanos. Un estudio del desarrollo embrionario-fetal por vía oral en conejos (a 75, 150 o 500 mg por kg y día en los días 6 a 18 de gestación) mostró un aumento de las reabsorciones fetales con la dosis de 500 mg por kg y día, que produjo exposiciones sistémicas (AUC) aproximadamente 108 veces mayores que la exposición a la dosis diaria recomendada para humanos; sin embargo, no se observaron reabsorciones fetales con dosis de hasta 150 mg por kg y día, que produjeron una exposición sistémica (AUC) aproximadamente 23 veces mayor que las exposiciones a la dosis diaria recomendada para humanos. Estos estudios de desarrollo embrionario oral en la rata y el conejo no revelaron ninguna evidencia de malformaciones fetales con la zidovudina. En otro estudio de toxicidad para el desarrollo, las ratas preñadas (dosificadas a 3.000 mg por kg al día desde el día 6 al 15 de la gestación) mostraron una marcada toxicidad materna y un aumento de la incidencia de malformaciones fetales a exposiciones superiores a 300 veces la dosis diaria recomendada para el ser humano basada en el AUC. Sin embargo, no se observaron signos de malformaciones fetales con dosis de hasta 600 mg por kg y día.
Lactancia
Resumen de riesgos
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas por el VIH-1 en Estados Unidos no den el pecho a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión postnatal de la infección por el VIH-1. La lamivudina y la zidovudina están presentes en la leche humana. No existe información sobre los efectos de la lamivudina o la zidovudina en el lactante o los efectos de los medicamentos en la producción de leche. Debido al potencial de (1) transmisión del VIH-1 (en lactantes VIH-negativos), (2) desarrollo de resistencia viral (en lactantes VIH-positivos) y (3) reacciones adversas en un lactante amamantado, indicar a las madres que no amamanten si están recibiendo COMBIVIR.
Uso pediátrico
No se recomienda el uso de COMBIVIR en pacientes pediátricos que pesen menos de 30 kg porque es un comprimido combinado de dosis fija que no puede ajustarse a esta población de pacientes.
Uso geriátrico
Los ensayos clínicos de COMBIVIR no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes. En general, debe tenerse precaución en la administración de COMBIVIR en pacientes de edad avanzada, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otros tratamientos farmacológicos.
Pacientes con función renal alterada
No se recomienda COMBIVIR en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 mL por min. porque COMBIVIR es una combinación de dosis fija y la dosis de los componentes individuales no puede ajustarse. Si se requiere una reducción de la dosis de los componentes de lamivudina o zidovudina de COMBIVIR en pacientes con insuficiencia renal, deberán utilizarse los componentes individuales.
Pacientes con función hepática alterada
COMBIVIR es una combinación de dosis fija y la dosis de los componentes individuales no puede ajustarse. La zidovudina se elimina principalmente por metabolismo hepático y las concentraciones de zidovudina aumentan en pacientes con función hepática alterada, lo que puede aumentar el riesgo de toxicidad hematológica. Se aconseja un control frecuente de las toxicidades hematológicas.