Poco después de la derrota de Majencio, Constantino se reunió con Licinio en Mediolanum (la actual Milán) para confirmar una serie de acuerdos políticos y dinásticos. Un producto de esta reunión se conoce como el Edicto de Milán, que extendía la tolerancia a los cristianos y restablecía los bienes personales y corporativos que habían sido confiscados durante la persecución. Las copias que se conservan de este decreto son, en realidad, las que publicó Licinio en las zonas orientales del imperio. Pero Constantino fue mucho más allá de la política conjunta acordada en Mediolanum. En el año 313 ya había donado al obispo de Roma la propiedad imperial de Letrán, donde pronto se levantó una nueva catedral, la Basílica Constantiniana (actual San Juan de Letrán). La iglesia de San Sebastián también se inició probablemente en esta época, y fue en estos primeros años de su reinado cuando Constantino comenzó a promulgar leyes que otorgaban a la iglesia y a su clero privilegios e inmunidades fiscales y legales frente a las cargas cívicas. Como dijo en una carta del año 313 al procónsul de África, el clero cristiano no debía ser distraído por los cargos seculares de sus deberes religiosos «…porque cuando son libres de prestar un servicio supremo a la Divinidad, es evidente que confieren un gran beneficio a los asuntos del Estado». En otra carta de este tipo, dirigida al obispo de Cartago, Constantino mencionó al obispo español Hosius, que fue importante más tarde en el reinado como su consejero y posiblemente -ya que bien pudo haber estado con Constantino en la Galia antes de la campaña contra Majencio- instrumental en la conversión del emperador.
La «teología» personal de Constantino emerge con particular claridad de una notable serie de cartas, que se extienden desde el 313 hasta principios del 320, relativas al cisma donatista en el norte de África. Los donatistas sostenían que los sacerdotes y obispos que habían abandonado la fe cristiana no podían ser readmitidos en la Iglesia. La principal preocupación de Constantino era que una iglesia dividida ofendería al Dios cristiano y traería la venganza divina sobre el Imperio Romano y el propio Constantino. El cisma, en la opinión de Constantino, fue inspirado por Satanás. Sus partidarios actuaban desafiando la clemencia de Cristo, por lo que podían esperar la condena eterna en el Juicio Final. Mientras tanto, los miembros justos de la comunidad cristiana debían mostrar paciencia y sufrimiento. Al hacerlo, estarían imitando a Cristo, y su paciencia sería recompensada en lugar del martirio, ya que el martirio real ya no estaba abierto a los cristianos en una época de paz para la iglesia. En todo momento, Constantino no dudó de que eliminar el error y propagar la verdadera religión eran tanto su deber personal como un uso adecuado de la posición imperial. Su afirmación de ser «obispo de los que están fuera de la iglesia» puede interpretarse desde esta perspectiva. Otros pronunciamientos de este tipo, expresados en cartas a funcionarios imperiales y al clero cristiano, demuestran que el compromiso de Constantino con el cristianismo era más firme y menos ambiguo de lo que algunos han sugerido. Eusebio confirmó lo que el propio Constantino creía: que tenía una relación especial y personal con el Dios cristiano.
La segunda implicación de Constantino en una cuestión eclesiástica se produjo tras la derrota de Licinio, pero la controversia sobre el arrianismo, con sus intrincadas exploraciones sobre la naturaleza precisa de la Trinidad que estaban redactadas en un griego difícil, estaba tan alejada de la formación académica de Constantino como de su temperamento impaciente y urgente. El Concilio de Nicea, que se inauguró a principios del verano de 325 con un discurso del emperador, ya había sido precedido por una carta dirigida al principal protagonista, Arrio de Alejandría, en la que Constantino manifestaba su opinión de que la disputa estaba fomentada sólo por el exceso de ocio y la contención académica, que el punto en cuestión era trivial y podía resolverse sin dificultad. Su optimismo no estaba justificado: ni esta carta ni el propio Concilio de Nicea ni la segunda carta, en la que Constantino instaba a aceptar sus conclusiones, fueron adecuados para resolver una disputa en la que los participantes eran tan intransigentes como sutiles eran las cuestiones teológicas. De hecho, durante más de 40 años después de la muerte de Constantino, el arrianismo fue en realidad la ortodoxia oficial del Imperio de Oriente.
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El Concilio de Nicea coincidió casi exactamente con las celebraciones del vigésimo aniversario del reinado de Constantino, en el que, devolviendo el cumplido de la asistencia del emperador a su concilio, los obispos fueron participantes de honor. Pero la visita de Constantino a Occidente en el año 326, para repetir las celebraciones en Roma, supuso la mayor crisis política del reinado. Durante su ausencia de Oriente, y por razones que permanecen oscuras, Constantino hizo asesinar a su hijo mayor, el emperador suplente Crispo, y a su propia esposa Fausta, madrastra de Crispo. La visita a Roma tampoco fue un éxito. La negativa de Constantino a participar en una procesión pagana ofendió a los romanos y, cuando se marchó tras una breve visita, no volvió jamás.