FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
Corlanor bloquea el canal activado por hiperpolarización y activado por nucleótidos cíclicos (HCN) responsable de la corriente If del marcapasos cardíaco, que regula la frecuencia cardíaca. En los estudios de electrofisiología clínica, los efectos cardíacos fueron más pronunciados en el nódulo sinoauricular (SA), pero se ha producido una prolongación del intervalo AH y del intervalo PR. No hubo ningún efecto sobre la repolarización ventricular ni sobre la contractilidad miocárdica.
Corlanor también puede inhibir la corriente retiniana Ih. Ih participa en la reducción de las respuestas de la retina a los estímulos de luz brillante. En circunstancias desencadenantes (por ejemplo, cambios rápidos de luminosidad), la inhibición parcial de Ih por parte de Corlanor puede subyacer a los fenómenos luminosos experimentados por los pacientes. Los fenómenos luminosos (fosfenos) se describen como un aumento transitorio de la luminosidad en una zona limitada del campo visual.
Farmacodinámica
Corlanor provoca una reducción de la frecuencia cardíaca dependiente de la dosis. A las dosis recomendadas, la reducción de la frecuencia cardíaca es de aproximadamente 10 lpm en reposo y durante el ejercicio. El análisis de la reducción de la frecuencia cardíaca en función de la dosis indica un efecto de meseta a dosis > 20 mg dos veces al día. En un estudio de sujetos con enfermedad preexistente del sistema de conducción (bloqueo AV de primer o segundo grado o bloqueo de rama izquierda o derecha) que requerían un estudio electrofisiológico, la administración de ivabradina por vía intravenosa (0.20mg/kg) ralentizó la frecuencia cardíaca global en aproximadamente 15 lpm, aumentó el intervalo PR (29 mseg) y aumentó el intervalo AH (27 mseg).
Corlanor no tiene efectos inotrópicos negativos.La ivabradina aumenta el intervalo QT no corregido con la ralentización de la frecuencia cardíaca pero no causa una prolongación del QT corregida.
Farmacocinética
La concentración máxima (Cmáx) y el área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática (AUC) son similares para ivabradina y S 18982 entre la solución oral y los comprimidos para la misma dosis.
Absorción y biodisponibilidad
Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de ivabradina se alcanzan en aproximadamente 1 hora en condiciones de ayuno.La biodisponibilidad oral absoluta de la ivabradina es de aproximadamente un 40% debido a la eliminación de primer paso en el intestino y el hígado.
Los alimentos retrasan la absorción en aproximadamente 1 hora y aumentan la exposición plasmática entre un 20% y un 40%. Corlanor debe tomarse con alimentos.
La ivabradina se une aproximadamente en un 70% a las proteínas plasmáticas y el volumen de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 100 L.
Metabolismo y excreción
La farmacocinética de la ivabradina es lineal en un rango de dosis oral de 0,5 mg a 24 mg. La ivabradina se metaboliza ampliamente en el hígado y en los intestinos mediante la oxidación mediada por el CYP3A4. El principal metabolito es el derivado N-desmetilado (S 18982), que es equipotente a la ivabradina y circula a concentraciones de aproximadamente el 40% de la ivabradina. El derivado N-desmetilado también es metabolizado por el CYP3A4. Los niveles plasmáticos de ivabradina disminuyen con una semivida de distribución de 2 horas y una semivida efectiva de aproximadamente 6 horas.
El aclaramiento total de ivabradina es de 24 L/h, y el aclaramiento renal es de aproximadamente 4,2 L/h, con ~ 4% de una dosis oral excretada en orina. La excreción de los metabolitos se produce en una medida similar a través de las heces y la orina.
Interacciones medicamentosas
Los efectos de los fármacos coadministrados (inhibidores del CYP3A4, sustratos, inductores y otros fármacos administrados concomitantemente) sobre la farmacocinética de Corlanor se estudiaron en varios estudios de dosis única y múltiple. Las medidas farmacocinéticas que indican la magnitud de estas interacciones se presentan en la Figura 2.
Figura 2: Impacto de los fármacos coadministrados en la farmacocinética de Corlanor
La exposición a la digoxina no cambió cuando se administró concomitantemente con ivabradina. No es necesario ajustar la dosis cuando la ivabradina se administra de forma concomitante con la digoxina.
Efecto de la ivabradina en la farmacocinética de la metformina
La ivabradina, dosificada a 10 mg dos veces al día hasta alcanzar el estado estable, no afectó a la farmacocinética de la metformina (un sustrato sensible al transporte de cationes orgánicos). La media geométrica (intervalo de confianza del 90%) de los cocientes Cmáx y AUCinf de la metformina, con y sin ivabradina, fue de 0,98 y 1,02 , respectivamente. Se requiere un ajuste de la dosis de metformina cuando se administra con Corlanor.
Poblaciones específicas
Edad
No se han observado diferencias farmacocinéticas (AUC o Cmax) entre los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) o muy avanzada (≥ 75 años) y la población general de pacientes .
Deterioro hepático
En pacientes con deterioro hepático leve (Child-Pugh A) y moderado (Child-Pugh B), la farmacocinética de Corlanor es similar a la de los pacientes con función hepática normal. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).
Deterioro renal
El deterioro renal (aclaramiento de creatinina de 15 a 60mL/min) tiene un efecto mínimo sobre la farmacocinética de Corlanor. No hay datos disponibles para pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 15 mL/min.
Pediatría
Se evaluó la farmacocinética de ivabradina y del metabolito principal S 18982 en 70 pacientes pediátricos con miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca crónica sintomática de edades comprendidas entre 6 meses y menos de 18 años a los que se les administró ivabradina dos veces al día.La exposición a la ivabradina y al metabolito S 18982 se midió tras una dosificación basada en el peso y una titulación de la dosis diseñada para alcanzar una dosis que permitiera una reducción del 20% de la frecuencia cardíaca sin inducir bradicardia y/o signos o síntomas relacionados con la bradicardia. Los análisis mostraron que la relación entre la exposición y la reducción de la frecuencia cardíaca era similar en los grupos de edad pediátrica y en los adultos. Las exposiciones en estado estacionario de ivabradina y S 18982 tras las dosis de mantenimiento en pacientes pediátricos son similares a las exposiciones alcanzadas en pacientes adultos con insuficiencia cardíaca a los que se les administró 5 mg BID.
Toxicología y farmacología en animales
Se observaron cambios reversibles en la función de la retina en perros a los que se les administró ivabradina por vía oral a dosis totales de 2, 7 o 24 mg/kg/día (aproximadamente de 0,6 a 50 veces la exposición humana en la MRHD basada en el AUC0-24hr) durante 52 semanas. La función retiniana evaluada mediante electrorretinografía demostró reducciones en las respuestas del sistema de conos, que se revirtieron en el plazo de una semana tras la administración, y no se asociaron a daños en las estructuras oculares evaluados mediante microscopía óptica. Estos datos son consistentes con el efecto farmacológico deivabradina relacionado con su interacción con las corrientes Ih activadas por hiperpolarización en la retina, que comparten homología con la corriente If del marcapasos cardíaco.
Estudios clínicos
Insuficiencia cardíaca en pacientes adultos
SHIFT
El tratamiento de la insuficiencia cardíaca sistólica con el ensayo del inhibidor de Ifivabradina (SHIFT) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego que comparaba Corlanor y placebo en 6.558 pacientes adultos con insuficiencia cardíaca estable de clase II a IV de la NYHA, fracción de eyección ventricular izquierda ≤ 35% y frecuencia cardíaca en reposo ≥ 70 lpm. Los pacientes tenían que haber estado clínicamente estables durante al menos 4 semanas con un régimen clínico optimizado y estable, que incluía dosis máximas toleradas de betabloqueantes y, en la mayoría de los casos, inhibidores de la ECA o ARA, espironolactona y diuréticos, con retención de líquidos y síntomas de congestión minimizados. Los pacientes debían haber sido hospitalizados por insuficiencia cardíaca en los 12 meses anteriores al ingreso en el estudio.
La causa subyacente de la ICC fue la enfermedad arterial coronaria en el 68% de los pacientes. Al inicio del estudio, aproximadamente el 49% de los sujetos aleatorizados eran de clase II de la NYHA, el 50% de clase III de la NYHA y el 2% de clase IV de la NYHA. La fracción de eyección media del ventrículo izquierdo era del 29%. Todos los sujetos se iniciaron con Corlanor 5 mg (o el placebo correspondiente) dos veces al día y la dosis se aumentó a 7,5 mg dos veces al día o se redujo a 2,5 mg dos veces al día para mantener la frecuencia cardíaca en reposo entre 50 y 60 lpm, según la tolerancia. El criterio de valoración primario fue la combinación de la primera hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o la muerte cardiovascular.
La mayoría de los pacientes (89%) tomaban betabloqueantes, con un 26% en dosis diarias objetivo definidas por las directrices. Las principales razones para no recibir las dosis objetivo de betabloqueantes al inicio del estudio fueron hipotensión (45% de los pacientes que no las tomaban), fatiga (32%), disnea (14%), mareos (12%), antecedentes de descompensación cardíaca (9%) y bradicardia (6%). Para el 11% de los pacientes que no recibían ningún betabloqueante al inicio del estudio, las razones principales fueron la enfermedad pulmonar crónica obstructiva, la hipotensión y el asma. La mayoría de los pacientes también tomaban inhibidores de la ECA y/o antagonistas de la angiotensina II (91%), diuréticos (83%) y agentes antialdosterónicos (60%). Pocos pacientes tenían un desfibrilador automático implantable (DCI) (3,2%) o un dispositivo de terapia de resincronización cardiaca (TRC) (1,1%). La mediana de seguimiento fue de 22,9 meses. Al mes, el 63%, el 26% y el 8% de los pacientes tratados con Corlanor tomaban 7,5, 5 y 2,5 mg BID, mientras que el 3% había retirado el fármaco, principalmente por bradicardia.El estudio
SHIFT demostró que Corlanor redujo el riesgo del criterio de valoración combinado de hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular en base a un análisis de tiempo hasta el acontecimiento (cociente de riesgos: 0,82, intervalo de confianza del 95%: 0,75, 0,90, p < 0,0001) (Tabla 3). El efecto del tratamiento reflejó únicamente una reducción del riesgo de hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca; no hubo ningún efecto favorable sobre el componente de mortalidad del criterio de valoración principal. En la población total de tratamiento, Corlanor tuvo un beneficio estadísticamente significativo sobre la muerte cardiovascular.
Tabla 3: SHIFT – Incidencia del criterio de valoración primario compuesto y sus componentes
| Criterio de valoración | Corlanor (N = 3241) | Placebo (N = 3264) | Razón de peligrosidad | p-valor | |||||
| n | % | PY% | n | % | PY% | ||||
| Punto final compuesto primario: Tiempo hasta la primera hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o muerte cardiovasculara | 793 | 24,5 | 14,5 | 937 | 28.7 | 17,7 | 0,82 | < 0,0001 | |
| Hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca | 505 | 15.6 | 9.2 | 660 | 20.2 | 12.5 | |||
| Muerte cardiovascular como primer evento | 288 | 8,9 | 4,8 | 277 | 8,5 | 4.7 | |||
| Sujetos con eventos en cualquier momento | |||||||||
| Hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíacab | 514 | 15.9 | 9.4 | 672 | 20.6 | 12.7 | 0,74 | ||
| Muerte cardiovascularb | 449 | 13,9 | 7,5 | 491 | 15,0 | 8,3 | 0.91 | ||
| a Los sujetos que murieron el mismo día del calendario que su primera hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca se cuentan bajo muerte cardiovascular. b Los análisis de los componentes del criterio de valoración compuesto primario no se planificaron de forma prospectiva para ser ajustados por multiplicidad. N: número de pacientes en riesgo; n: número de pacientes que han experimentado el criterio de valoración; %: tasa de incidencia = (n/N) × 100; % PY: tasa de incidencia anual = (n/número de pacientes-año) × 100; IC: intervalo de confianza La razón de riesgo entre los grupos de tratamiento (ivabradina/placebo) se estimó sobre la base de un modelo ajustado de riesgos proporcionales de Cox con la ingesta de betabloqueantes atrandomizados (sí/no) como covariable; valor p: Prueba de Wald |
|||||||||
La curva de Kaplan-Meier (Figura3) muestra el tiempo hasta la primera aparición del criterio de valoración primario compuesto de hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular en el estudio global.
Figura 3: SHIFT: Tiempo hasta el primer evento del criterio de valoración compuesto primario
Se examinó una amplia gama de características demográficas, características de la enfermedad de base y medicaciones concomitantes de base para ver su influencia en los resultados. Muchos de estos resultados se muestran en la figura 4. Estos análisis deben interpretarse con cautela, ya que las diferencias pueden reflejar el juego del azar entre un gran número de análisis.
La mayoría de los resultados muestran efectos consistentes con el resultado global del estudio. El beneficio de Corlanor en el criterio de valoración principal en el estudio SHIFT pareció disminuir a medida que aumentaba la dosis de betabloqueantes, con poco o ningún beneficio demostrado en los pacientes que tomaban las dosis objetivo de betabloqueantes definidas por las directrices.
Figura 4: Efecto del tratamiento sobre el criterio de valoración compuesto primario en los subgrupos
Nota: La figura anterior presenta los efectos en varios subgrupos, todos ellos con características basales. Los límites de confianza del 95% que se muestran no tienen en cuenta el número de comparaciones realizadas y pueden no reflejar el efecto de un factor concreto tras el ajuste por todos los demás factores. La aparente homogeneidad o heterogeneidad entre los grupos no debe interpretarse en exceso.
BEAUTIFUL Y SIGNIFY: Sin beneficio en la enfermedad arterial coronaria estable con o sin insuficiencia cardíaca estable
BEAUTIFUL fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 10.917 pacientes adultos con enfermedad arterial coronaria, deterioro de la función sistólica del ventrículo izquierdo (fracción de eyección< 40%) y frecuencia cardíaca en reposo ≥ 60 lpm. Los pacientes tenían síntomas estables de insuficiencia cardíaca y/o angina de pecho desde hacía al menos 3 meses y recibían medicación cardiovascular convencional a dosis estables desde hacía al menos 1 mes. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente 1:1 a Corlanor o a un placebo a una dosis inicial de 5 mg dos veces al día, con un aumento de la dosis hasta 7.5 mg dos veces al día en función de la frecuencia cardíaca en reposo y la tolerabilidad. El criterio de valoración primario fue la combinación del tiempo transcurrido hasta la primera muerte cardiovascular, la hospitalización por infarto de miocardio o la hospitalización por insuficiencia cardíaca de nueva aparición o que empeora. Durante una mediana de seguimiento de 19 meses, Corlanor no afectó significativamente a la variable principal (HR 1,00; IC del 95%: 0,91 a 1,10).
SIGNIFY fue un ensayo aleatorizado, a doble ciego, en el que se administró Corlanor o placebo a 19.102 pacientes adultos con enfermedad arterial coronaria estable pero sin insuficiencia cardíaca clínicamente evidente (clase I de la NYHA). Corlanor se inició a una dosis de 7,5 mg dos veces al día y la dosis podía aumentarse hasta 10 mg dos veces al día o reducirse a 5,0 mg dos veces al día para alcanzar una frecuencia cardíaca objetivo de 55 a 60 lpm. El criterio de valoración principal fue un compuesto de la primera aparición de muerte cardiovascular o infarto de miocardio. Durante una mediana de seguimiento de 24,1 meses, Corlanor no afectó significativamente al criterio de valoración primario compuesto (HR 1,08; IC del 95% = 0,96, 1,20).
Insuficiencia cardíaca en pacientes pediátricos
Dado que Corlanor fue eficaz para mejorar los resultados en pacientes con miocardiopatía dilatada (MCD) en el estudio SHIFT, el efecto sobre la frecuencia cardíaca se consideró una base razonable para inferir beneficios clínicos en pacientes pediátricos con MCD. Así pues, se evaluó el efecto de Corlanor sobre la frecuencia cardíaca en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en niños con MCD sintomática. El estudio recogió datos de 116 pacientes de 6 meses a menos de 18 años con MCD en ritmo sinusal, insuficiencia cardíaca de clase II a IV de la NYHA/Ross y fracción de eyección ventricular izquierda ≤ 45%. Los pacientes debían estar clínicamente estables durante al menos 4 semanas y en tratamiento médico optimizado con una frecuencia cardíaca (FC) que cumpliera los siguientes criterios:
- FC ≥ 105 lpm en el subconjunto de edad de 6 a 12 meses.
- HR ≥ 95 lpm en el subgrupo de edad de 1 a 3 años.
- HR ≥ 75 lpm en el subgrupo de edad de 3 a 5 años.
- HR ≥ 70 lpm en el subgrupo de edad de 5 a 18 años.
Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibirCorlanor o placebo. Las dosis de la medicación del estudio se ajustaron durante un período de 2 a 8 semanas para lograr una reducción del 20% de la frecuencia cardíaca sin inducir bradicardia. El objetivo de reducción de la frecuencia cardíaca se obtuvo al final del periodo de titulación en una proporción significativamente mayor de pacientes con Corlanor frente a placebo (72% frente a 16% respectivamente; Odds Ratio = 15; IC del 95% = ). Se observó una reducción estadísticamente significativa de la FC con Corlanor en comparación con el placebo al final del periodo de valoración (-23 ± 11 lpm frente a -2 ± 12 lpm respectivamente).