Corvert (inyección de fumarato de ibutilida): Usos, dosis, efectos secundarios, interacciones, advertencias

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

La inyección de CORVERT prolonga la duración del potencial de acción en miocitos cardíacos adultos aislados y aumenta la refractariedad auricular y ventricular in vivo, es decir, efectos electrofisiológicos de clase III. Los estudios de pinza de voltaje indican que CORVERT, a concentraciones nanomolares, retrasa la repolarización mediante la activación de una corriente interna lenta (predominantemente de sodio), en lugar de bloquear las corrientes externas de potasio, que es el mecanismo por el que actúan la mayoría de los demás antiarrítmicos de clase III. Estos efectos conducen a la prolongación de la duración del potencial de acción auricular y ventricular y de la refractariedad, las propiedades electrofisiológicas predominantes de CORVERT en humanos que se cree que son la base de su efecto antiarrítmico.

Efectos electrofisiológicos

CORVERT produce una leve ralentización de la frecuencia sinusal y de la conducción auriculoventricular. CORVERT no produce ningún efecto clínicamente significativo sobre la duración del QRS a dosis intravenosas de hasta 0,03 mg/kg administradas en un periodo de 10 minutos. Aunque no existe una relación establecida entre la concentración plasmática y el efecto antiarrítmico, CORVERT produce una prolongación del intervalo QT relacionada con la dosis, que se cree que está asociada a su actividad antiarrítmica. (Ver ADVERTENCIAS para la relación entre la prolongación del QTc y las arritmias del tipo de las puntas). En un estudio realizado en voluntarios sanos, las infusiones intravenosas de CORVERT produjeron una prolongación del intervalo QT que se correlacionó directamente con la concentración plasmática de ibutilida durante y después de infusiones de 10 minutos y 8 horas. Se demostró una relación pronunciada entre la concentración de ibutilida y la respuesta (prolongación del QT). El efecto máximo fue una función tanto de la dosis de CORVERT como de la velocidad de infusión.

Efectos hemodinámicos

Un estudio de la función hemodinámica en pacientes con fracciones de eyección tanto por encima como por debajo del 35% no mostró efectos clínicamente significativos sobre el rendimiento cardíaco, la presión arterial pulmonar media o la presión de cuña capilar pulmonar a dosis de CORVERT de hasta 0,03 mg/kg.03 mg/kg.

Farmacocinética

Después de la infusión intravenosa, las concentraciones plasmáticas de ibutilida disminuyen rápidamente de forma multiexponencial. La farmacocinética de ibutilida es muy variable entre los sujetos. La ibutilida tiene un elevado aclaramiento plasmático sistémico que se aproxima al flujo sanguíneo hepático (alrededor de 29mL/min/kg), un gran volumen de distribución en estado estacionario (alrededor de 11 L/kg) en voluntarios sanos, y una mínima unión a proteínas (alrededor del 40%). La ibutilida también se elimina rápidamente y se distribuye en gran medida en los pacientes que reciben tratamiento para el aleteo auricular o la fibrilación auricular. La vida media de eliminación es de unas 6 horas (rango de 2 a 12 horas). La farmacocinética de la ibutilida es lineal con respecto a la dosis de CORVERT en un rango de dosis de 0,01 mg/kg a 0,10 mg/kg. Losenantiómeros del fumarato de ibutilida tienen propiedades farmacocinéticas similares entre sí y a las del fumarato de ibutilida.

La farmacocinética de CORVERT Inyección en pacientes con aleteo auricular o fibrilación auricular es similar independientemente del tipo de arritmia, de la edad del paciente, del sexo o del uso concomitante de digoxina, antagonistas del calcio o betabloqueantes.

Metabolismo y eliminación

En voluntarios varones sanos, alrededor del 82% de una dosis de 0,01 mg/kg de ibutilida fumarato se excretó en la orina (alrededor del 7% de la dosis como ibutilida inalterada) y el resto (alrededor del 19%) se recuperó en las heces.

Se detectaron ocho metabolitos de ibutilida en el perfil metabólico de la orina. Se cree que estos metabolitos se forman principalmente por oxidaciónω seguida de una β-oxidación secuencial de la cadena lateral heptilo de la ibutilida. De los ocho metabolitos, sólo el ω-hidroximetabolito posee propiedades electrofisiológicas de clase III similares a las de la ibutilida en un modelo de miocardio de conejo aislado in vitro. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de este metabolito activo son inferiores al 10% de las de ibutilida.

Estudios clínicos

El tratamiento con fumarato de ibutilida intravenoso para la determinación aguda del flutter/fibrilación auricular de reciente aparición se evaluó en 466 pacientes que participaron en dos ensayos clínicos aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo. Los pacientes habían tenido sus arritmias entre 3 horas y 90 días, estaban anticoagulados durante al menos 2 semanas si la fibrilación auricular estaba presente desde hacía más de 3 días, tenían un potasio sérico de al menos 4,0 mEq/L y un QTc inferior a 440 mseg, y fueron monitorizados por telemetría durante al menos 24 horas. Los pacientes no podían estar en tratamiento con antiarrítmicos de clase I u otros de clase III (debían suspenderse al menos 5 semividas antes de la infusión), pero podían estar en tratamiento con antagonistas del calcio, betabloqueantes o digoxina. En un ensayo, se probaron infusiones únicas de 10 minutos de 0,005 a 0,025 mg/kg en grupos paralelos (0,3 a 1,5 mg en una persona de 60 kg). En el segundo ensayo, se evaluaron hasta dos infusiones de fumarato de ibutilida, la primera de 1,0 mg y la segunda administrada 10 minutos después de la finalización de la primera infusión, de 0,5 o 1,0 mg. En un tercer estudio doble ciego, 319 pacientes con fibrilación o aleteo auricular de 3 horas a 45 días de duración fueron aleatorizados para recibir infusiones intravenosas únicas de 10 minutos de sotalol (1,5 mg/kg) o CORVERT (1 mg o 2 mg). Entre los pacientes con aleteo auricular, el 53% de los que recibieron 1 mg de fumarato de ibutilida y el 70% de los que recibieron 2 mg de fumarato de ibutilida se convirtieron, en comparación con el 18% de los que recibieron sotalol. En los pacientes con fibrilación auricular, el 22% que recibieron 1 mg de ibutilida fumarato y el 43% que recibieron 2 mg de ibutilida fumarato se convirtieron, en comparación con el 10% de los pacientes que recibieron sotalol.

Los pacientes de los ensayos de registro eran hemodinámicamente estables. Se excluyeron los pacientes con afecciones cardiovasculares específicas, como insuficiencia cardíaca sintomática, infarto agudo de miocardio reciente y angina de pecho.Alrededor de dos tercios tenían síntomas cardiovasculares, y la mayoría de los pacientes tenían agrandamiento de la aurícula izquierda, disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, antecedentes de valvulopatía o antecedentes de fibrilación o aleteo auricular. Se permitió la cardioversión eléctrica 90 minutos después de finalizar la infusión. Los pacientes podían recibir otros fármacos antiarrítmicos 4 horas después de la infusión.

Los resultados de los dos primeros estudios se muestran en las tablas siguientes. La conversión del aleteo/fibrilación auricular generalmente (el 70% de los que se convirtieron) se produjo en los 30 minutos siguientes al inicio de la infusión y estuvo relacionada con la dosis. La conversión más tardía se produjo a los 90 minutos del inicio de la infusión y la mayoría de los pacientes convertidos permanecieron en ritmo sinusal normal durante 24 horas. La mayoría de los pacientes convertidos permanecieron en ritmo sinusal normal durante 24 horas. La respuesta global en estos pacientes, definida como la interrupción de las arritmias durante cualquier periodo de tiempo durante o dentro de la hora siguiente a la finalización de la infusión de la dosis aleatoria, fue del 43% al 48% en dosis superiores a 0,0125 mg/kg (frente al 2% del placebo). Las respuestas a las 24 horas fueron similares. Para estas arritmias auriculares, ibutilida fue más eficaz en los pacientes con flutter que con fibrilación ( ≥ 48% vs ≤ 40%).

Porcentaje de pacientes que se convirtieron (primer ensayo)

		Placebo	Ibutilida
		Placebo	0.005 mg/kg	0,01 mg/kg	0,015 mg/kg	0.025 mg/kg
	n	41	41	40	38	40
Ambos	Inicialmente*	2	12	33	45	48
Ambos	A las 24 horas†	2	12	28	42	43
Flutter auricular	Inicialmente*	0	14	30	58	55
Flutter auricular	A las 24 horas†	0	14	30	58	50
Fibrilación auricular	Inicialmente*	5	10	35	32	40
Fibrilación auricular	A las 24 horas†	5	10	25	26	35
*Porcentaje de pacientes que se convirtieron en los 70 minutos siguientes al inicio de la infusión. †Porcentaje de pacientes que permanecieron en ritmo sinusal 24 horas después de la dosis.

Porcentaje de pacientes que se convirtieron (segundo ensayo)

		Placebo	Ibutilida
		Placebo	1.0 mg/0,5 mg	1,0 mg/1.0 mg
	n	86	86	94
Ambos	Inicialmente*	2	43	44
Ambos	A las 24 horas†	2	34	37
Flutter auricular	Inicialmente*	2	48	63
Flutter auricular	A las 24 horas†	2	45	59
Fibrilación auricular	Inicialmente*	2	38	25
Fibrilación auricular	A las 24 horas†	2	21	17
*Porcentaje de pacientes que se convirtieron en los 90 minutos posteriores al inicio de la infusión. †Porcentaje de pacientes que permanecieron en ritmo sinusal 24 horas después de la dosis.

El número de pacientes que permanecieron en el ritmo convertido al final de las 24 horas fue ligeramente inferior al de los pacientes que se convirtieron inicialmente, pero la diferencia entre las tasas de conversión de ibutilidecomparadas con las de placebo siguió siendo estadísticamente significativa. En el seguimiento a largo plazo, aproximadamente el 40% de todos los pacientes permanecieron libres de recurrencia, generalmente con tratamiento profiláctico crónico, entre 400 y 500 días después del tratamiento agudo, independientemente del método de conversión.

Los pacientes con un inicio más reciente de la arritmia tuvieron una mayor tasa de conversión. Las tasas de respuesta fueron del 42% y el 50% en los pacientes con fibrilación/flutter auricular de menos de 30 días en los dos estudios de eficacia, en comparación con el 16% y el 31% en los pacientes con arritmias más crónicas.

La ibutilida fue igualmente eficaz en pacientes menores y mayores de 65 años y en hombres y mujeres. Las mujeres constituyeron aproximadamente el 20% de los pacientes en los estudios controlados.

Post-cirugía cardíaca

En un estudio doble ciego de grupos paralelos, 302 pacientes con fibrilación auricular (n=201) o aleteo auricular (n=101) que se produjeron entre 1 y 7 días después de un injerto de derivación de la arteria coronaria o de una cirugía valvular y que duraron entre 1 hora y 3 días fueron asignados al azar para recibir dos infusiones de 10 minutos de placebo, o 0,25, 0,5 o 1 mg de fumarato de ibutilida. Entre los pacientes con aleteo auricular, las tasas de conversión a las 1,5 horas fueron: placebo, 4%; 0,25 mg de fumarato de ibutilida, 56%; 0,5 mg de fumarato de ibutilida, 61%; y 1 mg de fumarato de ibutilida, 78%. Entre los pacientes con fibrilación auricular, las tasas de conversión a las 1,5 horas fueron: placebo, 20%; 0,25 mg de ibutilida fumarato, 28%; 0,5 mg de ibutilida fumarato, 42%, y 1 mg de ibutilida fumarato, 44%. La mayoría de los pacientes (53% y 72% en los grupos de dosis de 0,5 mg y 1 mg, respectivamente) convertidos a ritmo sinusal permanecieron en ritmo sinusal durante 24 horas. En este estudio, los pacientes no recibieron otros fármacos antiarrítmicos en las 24 horas siguientes a la infusión de fumarato de ibutilida.