La historia se desarrolla en el escenario de muchas historias de King: la ciudad ficticia de Castle Rock, Maine. La narración, que gira en torno a dos familias locales, se intercala con viñetas de las vidas aparentemente mundanas de otros residentes. No hay títulos de capítulos, pero las pausas entre pasajes indican cuándo la narración cambia de perspectiva.
Los Trenton, de clase media, se han trasladado recientemente a Castle Rock desde la ciudad de Nueva York, trayendo consigo a su hijo de cuatro años, Tad. Vic Trenton descubre que su mujer, Donna, ha tenido recientemente una aventura con un tenista llamado Steve Kemp. En medio de esta tensión doméstica, la agencia de publicidad de Vic, Ad Worx, fracasa debido a un escándalo sobre un cereal llamado Red Razberry Zingers. Vic, y su socio Roger Breakstone, se ven obligados a viajar fuera de la ciudad, dejando a Tad y Donna solos en casa.
Los obreros Cambers, por su parte, son residentes de Castle Rock desde hace mucho tiempo. Joe es un mecánico que domina y abusa de su mujer, Charity, y de su hijo de diez años, Brett. Charity gana un premio de lotería de 5.000 dólares y utiliza las ganancias para engañar a Joe y permitirle llevar a Brett a un viaje para visitar a la hermana de Charity, Holly, en Connecticut. Joe accede y en secreto planea utilizar el tiempo para hacer un viaje de placer a Boston con su amigo y vecino veterinario jubilado y alcohólico, Gary Pervier.
Mientras los Camber se preparan para sus respectivos viajes, su perro Cujo, un gran San Bernardo de buen carácter, persigue un conejo salvaje en los campos que rodean su casa e introduce su cabeza en la entrada de una pequeña cueva de piedra caliza. Un murciélago le muerde en la nariz y le contagia la rabia. Charity y Brett abandonan la ciudad y, mientras están fuera, Cujo mata a Gary Pervier y, finalmente, también a Joe Camber.
Donna, sola en casa con Tad, lleva su malogrado Ford Pinto a casa de los Camber para que lo reparen. El coche se avería en el jardín de Camber, y mientras Donna intenta encontrar a Joe, Cujo aparece y la ataca. Ella vuelve a subir al coche mientras Cujo empieza a atacar. Donna y Tad quedan atrapados en el vehículo, cuyo interior se calienta cada vez más bajo el sol del verano. Durante un intento de huida, Donna es mordida en el estómago y la pierna, pero consigue sobrevivir y escapar de nuevo al coche. Planea huir hacia la casa, pero abandona la idea porque teme que la puerta esté cerrada con llave y que posteriormente sea asesinada por Cujo, dejando a su hijo solo.
Vic regresa a Castle Rock tras varios intentos fallidos de contactar con Donna y se entera por la policía de que Steve Kemp, el hombre con el que Donna tenía una aventura, es sospechoso de haber saqueado su casa y posiblemente de haber secuestrado a Donna y Tad. Para explorar todas las pistas, la policía estatal envía al sheriff de Castle Rock, George Bannerman, a la casa de los Cambers, pero Cujo lo ataca y lo mata. Donna, tras presenciar el ataque y darse cuenta de que Tad está en peligro de morir de deshidratación, lucha contra Cujo y lo mata. Vic llega al lugar con las autoridades poco después, pero Tad ya ha muerto por deshidratación e insolación. Donna es llevada al hospital, y la cabeza de Cujo es extraída para realizar una biopsia y comprobar si tiene rabia antes de la cremación de sus restos.
La novela termina varios meses después con las familias Trenton y Camber tratando de seguir adelante con sus vidas. Donna ha completado su tratamiento contra la rabia y su matrimonio con Vic ha sobrevivido. Charity regala a Brett un nuevo cachorro vacunado llamado Willie. Una posdata dice que el agujero en el que Cujo persiguió al conejo no fue descubierto. También recuerda al lector que Cujo era un buen perro que siempre trató de tener contentos a sus dueños, pero los estragos de la rabia le llevaron a la violencia.