En 1990, DB Sweeney protagonizó el papel de Treplev en la adaptación contemporánea de Jeff Cohen del clásico de Antón Chéjov La gaviota en un diminuto teatro Off Broadway (el RAPP Arts Center) en el barrio neoyorquino de Alphabet City, plagado de drogas. Su coprotagonista era una entonces desconocida Laura Linney que debutaba en los escenarios neoyorquinos como Nina. El New York Times calificó la actuación de Sweeney de «audaz y emocionante».
Sweeney actuó como invitado en las series de televisión The Edge of Night y Spenser: For Hire. En el cine, ha interpretado a Jackie Willow, un soldado de la época de Vietnam, en Jardines de piedra (1987), de Francis Ford Coppola, al teniente primero Phil Lowenthal, navegante, en Memphis Belle (1990), y a Travis Walton, en Fuego en el cielo (1993). También interpretó al ex jugador de hockey sobre hielo Doug Dorsey en The Cutting Edge (1992), a Shoeless Joe Jackson en Eight Men Out (1988) y a Dish Boggett en Lonesome Dove (1989).
Fue un miembro habitual del reparto de C-16 de 1997 a 1998.
Después de poner la voz al Iguanodonte Aladar en la película de animación por ordenador de Disney del año 2000 Dinosaur, Sweeney protagonizó Life as We Know It como Michael Whitman (2004-2005).
Sweeney ha actuado como invitado en varias series de televisión, entre ellas House (2006) como Crandall, un excompañero del doctor Gregory House; Jericho como John Goetz, empleado de un contratista militar privado (2006-2008); Castle como un detective de Los Ángeles (2011), y más. Interpretó al agente especial del FBI Morris en The Closer y Major Crimes. También tuvo papeles recurrentes como el U.S. Marshal Sam Kassmeyer, asignado para proteger a Haley y Jack Hotchner en Mentes Criminales (2009); como Peter Emory en la primera temporada de Crash (2008); y como Carter en The Event (2010).
Actualmente es el actor de doblaje de OWN: Oprah Winfrey Network, y su gran trabajo de doblaje incluye tres temporadas de Beyond the Glory de Fox Sports Net y Ice Pilots de National Geographic Television. Sus campañas publicitarias anteriores incluyen Bud Light, coches Lincoln, Conoco-Phillips, John Deere, Major League Baseball y Coca-Cola.
Sweeney interpreta al capitán John Trent en la serie web de terror Universal Dead. A finales de junio de 2010, se anunció que Universal Dead se convertirá en un largometraje.
Sweeney, partidario del ejército estadounidense, fundó un sitio web, lettersfromhollywood.army.mil, para hacer llegar mensajes de apoyo a los militares en activo y retirados. Ha realizado múltiples visitas a Oriente Medio y Europa para visitar a los miembros del servicio. El 4 de mayo de 2008, Sweeney voló con el escuadrón de helicópteros HMM-364, «The World Famous Purple Foxes», en un CH-46E mientras estaba en Irak visitando a los miembros del servicio y promocionando su nueva película, Two Tickets to Paradise.
En 2012, Sweeney puso voz al Avatar adulto Aang en The Legend of Korra, la serie secuela de Avatar: The Last Airbender. En la actualidad narra la serie de telerrealidad Mountain Men.