Antes de las exposiciones, el terapeuta ayuda a los pacientes a identificar las situaciones que evitan, así como las conductas sutiles (es decir, las conductas de seguridad) en las que participan para aliviar su angustia. En general, se cree que los individuos desarrollan miedos específicos debido al condicionamiento que se produce en un contexto particular; a su vez, éstos se generalizan a otros contextos. El individuo tiende a evitar la situación temida debido a la falsa creencia de que la situación es peligrosa o inmanejable. Se supone que la evitación mantiene el miedo así como esta falsa creencia. Durante la terapia de exposición, los pacientes entran sistemáticamente en situaciones que provocan ansiedad hasta que se produce una reducción significativa de la respuesta de ansiedad debido al aprendizaje por extinción.4 Además, las exposiciones sirven como experimentos conductuales destinados a probar la validez de las cogniciones desadaptativas y los resultados temidos. Al modificar estas cogniciones desadaptativas, la angustia emocional y el compromiso con las conductas desadaptativas disminuirán, y el individuo puede aprender un nuevo recuerdo seguro asociado con el estímulo o el contexto previamente temido.
A pesar de la eficacia superior de la TCC, todavía hay un considerable margen de mejora.5 Los investigadores han complementado la TCC con farmacoterapias reductoras de la ansiedad, ya que algunos individuos no mejoran -o mejoran lo suficiente- con la exposición sola. Sin embargo, el aumento de la exposición con fármacos ansiolíticos ha tenido un éxito menor. Además, estas estrategias de aumento pueden dar lugar a resultados de tratamiento menos exitosos, ya que los individuos pueden atribuir las ganancias del tratamiento a la medicación en lugar de a su propio esfuerzo, socavando así la autoeficacia. Los enfoques más recientes se han centrado en reforzar la educación de la TCC, utilizando una farmacoterapia que afecta a la neurobiología implicada en los procesos de extinción del miedo.6 Este enfoque pretende mejorar los procesos de memoria subyacentes a la extinción.
D-cicloserina como complemento del tratamiento
La extinción del miedo es una de las principales áreas de investigación en la bibliografía sobre la ansiedad, ya que los investigadores siguen estudiando formas novedosas y eficaces de reducir la prominencia de los recuerdos angustiosos y sustituirlos por recuerdos más neutros. Se sabe que una de estas vías, el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) de la amígdala basolateral, desempeña un papel importante en el control de la plasticidad neuronal y la memoria. Investigaciones recientes sugieren que la actividad del NMDA interviene en la extinción del miedo.7 Por ello, se ha demostrado que un compuesto conocido como d-cicloserina (DCS) aumenta el aprendizaje de la extinción al actuar como agonista parcial del NMDA.8
Debido a que el DCS se ha utilizado durante mucho tiempo como medicamento antibiótico para el tratamiento de la tuberculosis en dosis elevadas durante un periodo de tiempo prolongado, puede administrarse de forma segura como potenciador cognitivo en las terapias de exposición para los trastornos de ansiedad en dosis mucho más bajas y durante un periodo de tiempo mucho más corto. En consecuencia, un amplio conjunto de investigaciones se centra en trasladar los hallazgos de la neurociencia básica preclínica sobre la DCS a ensayos clínicos con seres humanos diagnosticados con una amplia gama de trastornos de ansiedad.3
Eficacia de la DCS
El primer ensayo en humanos de la DCS como estrategia de aumento de la exposición en pacientes con ansiedad arrojó resultados prometedores.9 Se examinaron los efectos de una dosis única de DCS tomada antes de las sesiones de exposición por pacientes con acrofobia. Los resultados revelaron que la DCS mejoró significativamente el aprendizaje por extinción después de las 2 sesiones de tratamiento agudo y a los 3 meses de seguimiento. Los pacientes asignados aleatoriamente a la condición DCS informaron posteriormente de una menor evitación de las alturas en sus actividades diarias tras la finalización del estudio. Por lo tanto, el DCS parecía mejorar el recuerdo de las experiencias de exposición exitosas e influir en la posterior disposición a enfrentarse a situaciones de miedo. Este prometedor estudio dio lugar a una nueva línea de investigación que pretendía dilucidar los posibles efectos potenciadores de la CCD en varios trastornos de ansiedad.
Estudios posteriores de nuestro grupo sobre el trastorno de ansiedad social y el trastorno de pánico encontraron resultados igualmente exitosos para la CCD como estrategia de aumento.10 Otros estudios, sin embargo, presentaron efectos nulos.11 De particular interés y preocupación fue un ensayo con el trastorno de estrés postraumático (TEPT). En él se descubrió que los pacientes que recibieron CCD informaron de más síntomas en el postratamiento que los que recibieron placebo.12 Como se discutirá más adelante en este artículo, este estudio sugiere que la CCD también podría aumentar la reconsolidación de la memoria del miedo y, por lo tanto, podría producir efectos contra-terapéuticos en ciertas circunstancias.
Estos estudios revelaron los complejos efectos terapéuticos y contra-terapéuticos de la CCD. Los 3 principales hallazgos de la literatura deben ser considerados cuidadosamente cuando se utiliza la DCS en la terapia de exposición: (1) Efecto de la dosis y el momento de la administración; (2) El DCS como acelerador de la respuesta temprana al tratamiento; (3) Condiciones específicas en las que el DCS puede conducir a la reconsolidación del miedo y empeorar los síntomas.
Efecto de la dosis y el momento de la administración
El DCS La dosis y el momento de la administración podrían explicar los resultados inconsistentes de los estudios anteriores. Los resultados de varios estudios en animales y humanos sugieren que la DCS sólo muestra el efecto de aumento de la extinción cuando se administra en dosis bajas (p. ej., 50 mg) y aisladas (es decir, agudas), pero no cuando se administra de forma crónica (es decir, de forma repetida durante un periodo de tiempo prolongado).7
El momento de la administración es otra cuestión importante. Los niveles máximos de DCS en sangre suelen ser evidentes entre 4 y 6 horas después de la ingestión. Los procesos de aprendizaje por extinción suelen ocurrir al final de una sesión de exposición. Por lo tanto, es probable que el DCS sea más eficaz cuando se administra entre 1 y 2 horas antes de una sesión de exposición. De hecho, los estudios demostraron que la administración de DCS entre 1 y 2 horas antes de la exposición lograba mayores efectos que los estudios de administración de DCS varias horas antes de la exposición.13 Estos resultados apuntan a una ventana terapéutica bastante estrecha de DCS, ya que parece que la DCS debe administrarse de forma aguda y en pequeñas dosis aproximadamente entre 1 y 2 horas antes de las exposiciones.
La DCS como acelerador de las respuestas tempranas al tratamiento
En lugar de dirigirse directamente a la ansiolisis, la DCS se utiliza para mejorar la consolidación del aprendizaje terapéutico ofrecido por la TCC. Como la DCS es un potenciador cognitivo, era razonable esperar que la DCS reforzara los beneficios de la TCC a través de un aprendizaje más rápido. Los estudios que examinaron la aplicación del DCS para el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) revelaron que el DCS tenía un efecto que se atenuaba con las administraciones posteriores.14 Estos resultados proporcionaron los primeros indicios de que el DCS actúa principalmente acelerando la respuesta al tratamiento en la parte inicial de la terapia.
Además, con las sesiones de exposición repetidas, los estudios han revelado que la exposición por sí sola puede acabar mostrando efectos similares a los efectos iniciales de aumento del DCS. Este aparente efecto de recuperación también se ha demostrado en modelos animales y en ensayos en humanos para el trastorno de ansiedad social, la agorafobia y el trastorno de pánico.15 Aunque estos estudios no mostraron una ventaja al final del tratamiento en términos de tasas de respuesta o remisión para la DCS, una respuesta más rápida al tratamiento puede tener efectos de gran alcance. Por ejemplo, una rápida reducción de la angustia y la discapacidad está relacionada con una menor tasa de abandono, ya que los beneficios del tratamiento se obtienen más rápidamente.11,14
Posible reconsolidación del miedo
Los resultados contradictorios de la eficacia de la DCS pueden explicarse en parte por el hecho de que la DCS podría no sólo aumentar el aprendizaje de la extinción del miedo, sino también la reconsolidación de la memoria del miedo, o la estabilización de una memoria relacionada con el miedo después de la adquisición inicial del miedo.16,17 Por ejemplo, en un estudio descubrimos que la EDC puede empeorar los síntomas al aumentar la reconsolidación de la memoria del miedo cuando el tratamiento termina con el individuo en un estado de miedo elevado.6 Dado que la DCS tiene la capacidad de consolidar tanto los procesos de extinción como los de reconsolidación, puede ser vital asegurarse de que el aprendizaje de extinción es el proceso predominante que ocurre durante las sesiones aumentadas con DCS.
La administración de DCS después de la sesión aumentó las sesiones de exposición sólo cuando las sesiones de exposición se consideraron exitosas y terminaron con niveles bajos de miedo.18 En consecuencia, la administración de DCS después del aprendizaje de extinción y con criterio (sólo después de las sesiones en las que el aprendizaje de extinción es evidente) puede prevenir los efectos potencialmente perjudiciales de la DCS. Además, el miedo posterior al tratamiento (en lugar de un cambio en el miedo) debería utilizarse como índice para predecir los efectos de aumento de la DCS.
Pensamientos finales
La evidencia de la DCS como estrategia de aumento de la TCC para los trastornos de ansiedad ha sido prometedora, gracias a pequeños ensayos controlados con placebo en los trastornos de ansiedad. Sin embargo, a medida que la investigación sobre el aumento de la DCS ha avanzado hacia protocolos más diversos y grandes ensayos multicéntricos, el tamaño del efecto de su beneficio ha empezado a flaquear.6 Estudios posteriores y un examen más detallado de los datos existentes arrojan luz sobre el mecanismo de la DCS como potenciador cognitivo en la terapia de exposición. Estos estudios han revelado importantes moderadores para el uso de la DCS y orientaciones para un uso preciso y eficaz. Hay investigaciones en curso para determinar si la DCS puede aplicarse a la TCC que no se basa únicamente en intervenciones de exposición. Estos tipos de tratamientos incluyen la exposición a pistas para los trastornos por consumo de sustancias,19 la exposición a alimentos temidos y la recuperación del peso en los trastornos alimentarios, la reestructuración cognitiva para la depresión y la terapia de reescritura imaginaria para el TEPT. Se necesitan estudios futuros para confirmar los efectos de aumento y para explorar si, al igual que la aplicación de la EDC a los trastornos de ansiedad, se justifica el uso juicioso de la EDC.
Un reciente meta-análisis a nivel de participante individual arrojó luz adicional sobre el uso de la EDC para la terapia cognitivo-conductual basada en la exposición.8 El meta-análisis de Mataix-Cols et al reveló que la EDC tuvo un efecto de aumento pequeño pero significativo en el post-tratamiento, con apoyo mixto para el mantenimiento de sus efectos en el seguimiento. Es importante destacar que los resultados revelaron una disminución significativa del efecto de aumento de la CCD a lo largo del período de tiempo cubierto por el metanálisis (21 estudios publicados en un período de 14 años). En un nuevo análisis de este meta-análisis, Rosenfield et al.20 examinaron las posibles explicaciones de la aparente disminución del efecto y proporcionaron importantes sugerencias concretas para la dosificación y el momento de la dosis.20 Los datos indicaron que los participantes podrían beneficiarse más de unas 9 dosis de DCS, y de la administración de las dosis más de 60 minutos antes de la exposición. Además, la dosis recomendada es de 50 mg, ya que los datos no apoyaron una mayor eficacia para una dosis superior a 50 mg. La optimización de la administración de DCS podría lograr una mejora sustancial de los resultados del tratamiento.
Más allá de las importantes implicaciones clínicas de la literatura sobre DCS, es un excelente ejemplo de investigación traslacional de la neurociencia a la ciencia clínica que traslada directamente los hallazgos de los estudios en animales a los ensayos clínicos en humanos. Esperamos que en lugar de limitarse a combinar estrategias de tratamiento, que buscan un efecto acumulativo, la investigación futura siga centrándose en dilucidar las circunstancias específicas en las que las aplicaciones clínicas (novedosas y tradicionales) pueden (o no) tener éxito. Esto podría permitir a los clínicos adaptar los tratamientos con precisión para lograr los mejores resultados posibles para sus pacientes.
La Sra. Moskow es una externa clínica en el Hospital McLean/Escuela de Psicología de Harvard y estudiante de tercer año de doctorado en la Universidad de Boston. El Dr. Snir es psicólogo clínico y becario de investigación postdoctoral en la Universidad de Boston. El Dr. Hofmann es profesor de psicología en el Departamento de Psicología de la Universidad de Boston, donde dirige el Laboratorio de Investigación de Psicoterapia y Emoción. El Dr. Hofmann recibe apoyo financiero de la Fundación Alexander von Humboldt (como parte del Premio Humboldt), NIH/NCCIH (R01AT007257), NIH/NIMH (R01MH099021, U01MH108168), y la Iniciativa Científica Siglo XXI de la Fundación James S. McDonnell para la Comprensión de la Cognición Humana – Iniciativa Especial. Recibe compensaciones por su trabajo como editor de SpringerNature y la Association for Psychological Science, y como asesor de Palo Alto Health Sciences Otsuka Pharmaceuticals, y por su trabajo como experto en la materia de John Wiley & Sons, Inc. y SilverCloud Health, Inc. También recibe regalías y pagos por su trabajo editorial de varias editoriales.
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