FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
La dalbavancina es un fármaco antibacteriano .
Farmacodinámica
La actividad antibacteriana de dalbavancina parece correlacionarse mejor con la relación entre el área bajo la curva de concentración-tiempo y la concentración mínima inhibitoria (AUC/MIC) para Staphylococcus aureus basada en modelos animales de infección. Un análisis de exposición-respuesta de un único estudio en pacientes con infecciones complicadas de la piel y de las estructuras de la piel apoya el régimen de dos dosis.
Electrofisiología cardiaca
En un estudio aleatorizado, positivo y controlado con placebo, a fondo del QT/QTc, 200 sujetos sanos recibieron dalbavancina 1000 mg IV, dalbavancina 1500 mg IV, moxifloxacino oral 400 mg o placebo. Ni dalbavancina 1000 mg ni dalbavancina 1500 mg tuvieron ningún efecto adverso clínicamente relevante sobre la repolarización cardíaca.
Farmacocinética
Los parámetros farmacocinéticos de dalbavancina se han caracterizado en sujetos sanos, pacientes y poblaciones específicas.Los parámetros farmacocinéticos tras la administración de dosis únicas intravenosas de 1000 mg y 1500 mg fueron los que se muestran en la Tabla 4. La farmacocinética de dalbavancina puede describirse mediante un modelo de tres compartimentos.
Tabla 4: Parámetros farmacocinéticos de dalbavancina en sujetos sanos
En sujetos sanos, el AUC0-24h y la Cmáx de dalbavancina aumentaron proporcionalmente a la dosis tras dosis únicas de dalbavancina por vía intravenosa de 140 mg a 1500 mg, lo que indica una farmacocinética lineal.
Figura 2: Concentraciones plasmáticas medias (± desviación estándar) de dalbavancina en función del tiempo en sujetos sanos (n=10) tras la administración intravenosa durante 30 minutos de 1000 mg de dalbavancina (día 1) y 500 mg de ddalbavancina (día 8).
No se observó ninguna acumulación aparente de dalbavancina tras múltiples infusiones intravenosas administradas una vez a la semana durante un máximo de ocho semanas, con 1000 mg el Día 1 seguido de hasta siete dosis semanales de 500 mg, en adultos sanos con función renal normal.
Distribución
La dalbavancina se une de forma reversible a las proteínas plasmáticas humanas, principalmente a la albúmina. La unión a las proteínas plasmáticas de la dalbavancina es de aproximadamente el 93% y no se altera en función de la concentración del fármaco, la insuficiencia renal o la insuficiencia hepática. Las concentraciones medias de dalbavancina alcanzadas en el líquido de las ampollas de la piel se mantienen por encima de 30 mg/L hasta 7 días (aproximadamente 146 horas) después de la dosis, tras 1000 mg de dalbavancina IV. La relación media delAUC0-144 horas en el líquido de las ampollas cutáneas/AUC0-144 horas en el plasma es de 0,60 (rango de 0,44 a 0,64).
Metabolismo
Los estudios in vitro realizados con enzimas microsomales y hepatocitos humanos indican que dalbavancina no es un sustrato, inhibidor o inductor de las isoenzimas del CYP450. Se ha observado un metabolito menor de la dalbavancina (hidroxidalbavancina) en la orina de sujetos sanos. No se han observado concentraciones cuantificables del metabolito hidroxi-dalbavancina en el plasma humano (límite inferior de cuantificación = 0,4 μg/mL).
Excreción
Tras la administración de una dosis única de 1000 mg en sujetos sanos, el 20% de la dosis se excretó en las heces hasta 70 días después de la dosis. Una media del 33% de la dosis de dalbavancina administrada se excretó en orina como dalbavancina inalterada y aproximadamente el 12% de la dosis administrada se excretó en orina como el metabolito hidroxidalbavancina hasta 42 días después de la dosis.
Poblaciones específicas
Deterioro renal: La farmacocinética dedalbavancina se evaluó en 28 sujetos con diversos grados de deterioro renal y en 15 sujetos de control emparejados con función renal normal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con CLCR superior a 30 mL/min o en pacientes que reciben hemodiálisis. La pauta recomendada paradalbavancina en pacientes con insuficiencia renal grave que no reciben hemodiálisis programada regularmente es de 1125 mg, administrados como dosis única, o de 750 mg seguidos una semana después por 375 mg. Los parámetros farmacocinéticos de Dalbavancina en sujetos con enfermedad renal terminal que reciben hemodiálisis programada regularmente (tres veces/semana) son similares a los observados en sujetos con insuficiencia renal leve a moderada, y menos del 6% de una dosis administrada se elimina después de tres horas de hemodiálisis. Por lo tanto, no se recomienda un ajuste de la dosis para los pacientes que reciben hemodiálisis regularmente programada, y dalbavancina puede administrarse sin tener en cuenta el momento de la hemodiálisis en dichos pacientes. Deterioro hepático: La farmacocinética de dalbavancina se evaluó en 17 sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clase A, B o C de Child-Pugh) y se comparó con la de sujetos sanos no emparejados con función hepática normal. La media del AUC0-336 horas se modificó en los sujetos con insuficiencia hepática leve en comparación con los sujetos con función hepática normal; sin embargo, la media del AUC0-336 horas disminuyó un 28% y un 31% en los sujetos con insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente, en comparación con los sujetos con función hepática normal. Se desconoce el significado clínico de la disminución del AUC0-336 horas en sujetos con función hepática moderada y grave. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Debe tenerse precaución al prescribirdalbavancina a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, ya que no se dispone de datos para determinar la dosis adecuada. Género: No se han observado diferencias clínicamente significativas relacionadas con el género en la farmacocinética de dalbavancina ni en sujetos sanos ni en pacientes con infecciones. No se recomienda un ajuste de la dosis en función del sexo. Pacientes geriátricos: No se han observado diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de dalbavancina en pacientes con infecciones. No se recomienda un ajuste de la dosis basado únicamente en la edad. Pacientes pediátricos: No se ha establecido la farmacocinética de dalbavancina en poblaciones pediátricas <12 años de edad. Los estudios no clínicos demostraron que dalbavancina no es sustrato, inhibidor o inductor de las isoenzimas CYP450. En un análisis farmacocinético poblacional, la farmacocinética de dalbavancina no se vio afectada por la coadministración con sustratos, inductores o inhibidores conocidos del CYP450, ni por medicamentos individuales como acetaminofén, aztreonam, fentanilo, metronidazol, furosemida, inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol), midazolam y simvastatina. La dalbavancina, un lipoglicopéptido semisintético, interfiere en la síntesis de la pared celular al unirse al extremo D-alanil-D-alanina del pentapéptido del tallo en el peptidoglicano naciente de la pared celular, impidiendo así la reticulación. La dalbavancina es bactericida in vitro frente a Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes a concentraciones similares a las mantenidas durante el tratamiento en seres humanos tratados según la pauta de dosificación recomendada. No se ha observado el desarrollo de cepas bacterianas resistentes a la dalbavancina, ni in vitro, ni en estudios de paso en serie, ni en experimentos de infección animal. Cuando se probó in vitro, dalbavancina demostró interacciones sinérgicas con oxacilina y no demostró interacciones antagónicas o sinérgicas con ninguno de los siguientes agentes antibacterianos devarias clases: gentamicina, vancomicina, levofloxacina, clindamicina, quinupristina/dalfopristina, linezolid, aztreonam, rifampicina o daptomicina. Se desconoce la importancia clínica de estos resultados in vitro. Dalbavancina ha demostrado ser activa frente a los siguientes microorganismos, tanto in vitro como en infecciones clínicas. Staphylococcus aureus (incluidos los aislados resistentes a la meticilina) Se dispone de los siguientes datos in vitro, pero se desconoce su importancia clínica. Además, al menos el 90% de los organismos de las siguientes bacterias presentan una concentración inhibitoria mínima (CIM) in vitro inferior o igual al punto de ruptura de susceptibilidad a dalbavancina de 0,25 mcg/mL. Sin embargo, la seguridad y eficacia de dalbavancina en el tratamiento de infecciones clínicas debidas a estas bacterias no se ha establecido en ensayos clínicos adecuados y bien controlados. Enterococcus faecium (sólo aislados sensibles a la vancomicina) Cuando estén disponibles, el laboratorio de microbiología clínica debe proporcionar al médico los resultados de las pruebas de susceptibilidad in vitro de los medicamentos antimicrobianos utilizados en los hospitales residentes en forma de informes periódicos que describan el perfil de susceptibilidad de los patógenos nosocomiales y adquiridos en la comunidad. Estos informes deberían ayudar al médico a seleccionar un fármaco antibacteriano para el tratamiento. Se utilizan métodos cuantitativos para determinar las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI). Estas CIM proporcionan estimaciones de la susceptibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. Las CIM deben determinarse utilizando un método de ensayo estandarizado.1,2 Cuando se determinan las CIM de ladalbavancina, debe añadirse polisorbato-80 (P-80) a una concentración final del 0,002% a las bandejas de microtitulación recién preparadas o congeladas. Los valores de CIM deben interpretarse de acuerdo con los criterios proporcionados en la Tabla 5. No se dispone de discos de Dalbavancina para pruebas de susceptibilidad por difusión. La difusión en disco no es un método fiable para determinar la actividad invitro de dalbavancina. Tabla 5: Criterios de interpretación de las pruebas de susceptibilidad para la dalbavancina Interacciones medicamentosas
Microbiología
Mecanismo de acción
Mecanismo de resistencia
Interacción con otros antimicrobianos
Bacterias grampositivas
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Streptococcus dysgalactiae
Grupo Streptococcus anginosus (incluidos S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)
Enterococcus faecalis (sólo aislados sensibles a la vancomicina)Bacterias grampositivas
Métodos de prueba de susceptibilidad
Técnicas de dilución
Técnicas de difusión
| Patógeno | MIC (mcg/mL)a | Diámetro de la zona (mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Staphylococcus aureus (incluyendo aislados resistentes a la meticilina-resistentes a la meticilina) | ≤ 0.25 | — | — | — | — | — |
| Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae y Streptococcus anginosus group | ≤ 0.25 | — | — | — | — | — |
| Enterococcus faecalis (sólo aislados sensibles a la vancomicina) | ≤0.25 | — | — | — | — | — |
| a La ausencia actual de datos sobre aislados resistentes impide definir otra categoría que no sea «Susceptible».Los aislados que arrojen resultados distintos de «Susceptible» deben volver a ser analizados y, si el resultado se confirma, el aislado debe enviarse a un laboratorio de referencia para realizar pruebas adicionales. | ||||||
Un informe de «Susceptible» indica que es probable que el agente antibacteriano inhiba el crecimiento del patógeno si el compuesto antibacteriano alcanza las concentraciones en el lugar de la infección necesarias para inhibir el crecimiento del patógeno.
Control de calidad
Los procedimientos estandarizados de pruebas de susceptibilidad requieren el uso de controles de laboratorio para supervisar y garantizar la exactitud y precisión de los suministros y reactivos utilizados en el ensayo, así como las técnicas de las personas que realizan la prueba.1 2 El polvo estándar de dalbavancina debe proporcionar el siguiente rango de valores de CMI que se indica en la Tabla 6.
Tabla 6: Rangos aceptables de control de calidad de la CIM para la dalbavancina
| Columna de control de calidad | Rango de la CIM (μg/mL) |
| Staphylococcus aureus ATCC ®29213 | 0,03-0.12 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC ®49619a | 0,008-0,03 |
| Enterococcus faecalis ATCC ®29212 | 0,03-0.12 |
| ATCC® = American Type Culture Collection a Este organismo puede utilizarse para la validación de los resultados de las pruebas de susceptibilidad cuando se analicen especies de Streptococcus distintas de S. pneumoniae. |
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Toxicología y farmacología animal
En estudios toxicológicos en ratas y perros en los que se administró dalbavancina diariamente durante 28 a 90 días, se observaron aumentos en los niveles séricos de las enzimas hepáticas (ALT, AST), asociados a hallazgos microscópicos en el hígado. Se observó necrosis hepatocelular en perros a los que se les administró una dosis de ≥10 mg/kg/día durante más de 2 meses, es decir, aproximadamente de 5 a 7 veces la dosis humana esperada en base a la exposición. Se observó vacuolación histiocítica y hepatocitenecrosis en ratas con dosis diarias de 40 y 80 mg/kg/día, respectivamente, durante 4 semanas, (aproximadamente 3 y 6 veces la dosis humana esperada en base a la exposición, respectivamente). Además, se observó toxicidad renal caracterizada por aumentos en el BUN y la creatinina séricos y hallazgos renales microscópicos en ratas y perros a dosis de 5 a 7 veces la dosis humana esperada en base a la exposición. No está clara la relación entre estos hallazgos en los estudios de toxicología animal después de 28 y 90 días consecutivos de dosificación con la dosificación clínica indicada de 2 dosis con 7 días de diferencia.
Estudios clínicos
Infecciones bacterianas agudas de la piel y de la estructura de la piel
Régimen de dos dosis de Dalvance (1.000 mg el día 1; 500 mg el día 8)
Pacientes adultos con ABSSSI se inscribieron en dos ensayos clínicos de fase 3, aleatorizados, doblemente ciegos y de diseño similar (Ensayo1 y Ensayo 2). La población por intención de tratar (ITT) incluyó a 1.312 pacientes aleatorizados. Los pacientes fueron tratados durante dos semanas con un régimen de dos dosis de DALVANCE intravenoso (1.000 mg seguidos una semana después por 500 mg) o de vancomicina intravenosa (1.000 mg o 15 mg/kg cada 12 horas, con la opción de cambiar a linezolid oral después de 3 días). Los pacientes tratados con DALVANCE con un aclaramiento de la creatinina inferior a 30 ml/min recibieron 750 mg, seguidos una semana después por 375 mg. Aproximadamente el 5% de los pacientes también recibieron un tratamiento empírico especificado por el protocolo con aztreonam intravenoso para la cobertura de patógenos Gram-negativos.
Las infecciones específicas en estos ensayos incluyeron celulitis (aproximadamente el 50% de los pacientes en todos los grupos de tratamiento), absceso mayor (aproximadamente el 30%) e infección de la herida (aproximadamente el 20%). La superficie media de la lesión al inicio del estudio era de 341 cm². Además de los signos y síntomas locales de infección, los pacientes debían tener al menos un signo sistémico de enfermedad al inicio del estudio, definido como temperatura de 38 °C o superior (aproximadamente el 85% de los pacientes), recuento de glóbulos blancos superior a 12.000 células/mm³ (aproximadamente el 40%), o 10% o más de formas de banda en el diferencial de glóbulos blancos (aproximadamente el 23%). En ambos ensayos, el 59% de los pacientes procedían de Europa del Este y el 36% de América del Norte. Aproximadamente el 89% de los pacientes eran caucásicos y el 58% eran hombres. La edad media era de 50 años y el índice de masa corporal medio era de 29,1 kg/m².
El criterio de valoración principal de estos dos ensayos de ABSSSI fue la tasa de respuesta clínica, en la que los pacientes que respondieron se definieron como aquellos que no presentaban un aumento del área de la lesión con respecto al valor inicial entre 48 y 72 horas después del inicio del tratamiento, y que tenían una temperatura constante igual o inferior a 37,6° C al repetir la medición. La tabla 7 resume las tasas de respuesta clínica global en estos dos ensayos de ABSSSI utilizando el criterio de valoración primario de eficacia preespecificado en la población ITT.
Tabla 7: Tasas de respuesta clínica en los ensayos de ABSSSI a las 48-72 horas después del inicio del tratamiento1,2
Un criterio de valoración secundario clave en estos dos ensayos de ABSSSI evaluó el porcentaje de pacientes ITT que lograron una reducción del 20% o más del área de la lesión con respecto al valor inicial a las 48-72 horas después del inicio del tratamiento. La tabla 8 resume los resultados de este criterio de valoración en estos dos ensayos de ABSSSI.
Tabla 8: Pacientes de los ensayos de ABSSSI con una reducción del área de la lesión del 20% o superior a las 48-72 horas después del inicio del tratamiento1,2
Otro criterio de valoración secundario en estos dos ensayos de ABSSSI fue la tasa de éxito clínico evaluada en una visita de seguimiento que tuvo lugar entre los días 26 y 30. El éxito clínico en esta visita se definió como la disminución del tamaño de la lesión (tanto en las medidas de longitud como de anchura), una temperatura de 37,6° C o inferior, y el cumplimiento de los criterios preespecificados para los signos locales: secreción purulenta y drenaje ausentes o leves y mejorados con respecto al inicio, calor/calor &ausencia de fluctuación, hinchazón/induración &sensibilidad a la palpación ausente o leve.
La tabla 9 resume las tasas de éxito clínico en una visita de seguimiento para la población ITT y clínicamente evaluable en estos dos ensayos ABSSSI. Obsérvese que no hay datos históricos suficientes para establecer la magnitud del efecto de los fármacos antibacterianos en comparación con el placebo en las visitas de seguimiento. Por lo tanto, las comparaciones de DALVANCE con vancomicina/linezolid basadas en las tasas de éxito clínico en estas visitas no pueden utilizarse para establecer la no inferioridad.
Tabla 9: Tasas de éxito clínico en los ensayos de ABSSSI en el seguimiento (días 26 a 30)1,2
La tabla 10 muestra los resultados en pacientes con un patógeno de referencia identificado, utilizando los datos agrupados de los ensayos 1 y 2 en la población microbiológicaITT (microITT). Los resultados mostrados en la tabla son las tasas de respuesta clínica entre las 48 y las 72 horas y las tasas de éxito clínico en el seguimiento (día 26 a 30), tal y como se ha definido anteriormente.
Tabla 10: Resultados por patógeno de referencia (Ensayo 1, 2;MicroITT) 1
DALVANCE 1500 mg Régimen de dosis única
Los pacientes adultos con ABSSSI se inscribieron en un ensayo clínico de fase 3, doble ciego. La población ITT incluyó a 698 pacientes que fueron aleatorizados al tratamiento con DALVANCE con una dosis única de 1.500 mg o con un régimen de dos dosis de 1.000 mg seguido una semana más tarde por 500 mg (ensayo 3).A los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min se les ajustó la dosis (sección 2.2). Aproximadamente el 5% de los pacientes también recibieron un curso de tratamiento empírico especificado por el protocolo con aztreonam intravenoso para la cobertura de patógenos Gram-negativos. Las infecciones específicas y otras características de los pacientes en este ensayo fueron similares a las descritas anteriormente en ensayos anteriores de ABSSSI.
El criterio de valoración primario en este ensayo de ABSSSI fue la tasa de respuesta clínica, en la que los respondedores se definieron como pacientes que presentaban una disminución de al menos el 20% del área de la lesión con respecto al valor inicial entre 48 y 72 horas después de la aleatorización sin recibir ningún tratamiento antibacteriano de rescate. El criterio de valoración secundario fue la tasa de éxito clínico en una visita de seguimiento que tuvo lugar entre los días 26 y 30; el éxito clínico se definió como una disminución de al menos el 90% del tamaño de la lesión con respecto al valor inicial, una temperatura de 37,6 °C o inferior, y el cumplimiento de los criterios preestablecidos para los signos locales: ausencia o mejora leve de la secreción purulenta y el drenaje con respecto al valor inicial (para los pacientes con infecciones de la herida), ausencia de calor/calor y fluctuación, ausencia de hinchazón/induración y sensibilidad a la palpación o leve. La Tabla 11 resume los resultados de estos dos criterios de valoración en la población ITT. Obsérvese que no hay datos históricos suficientes para establecer la magnitud del efecto de los fármacos antibacterianos en comparación con el placebo en la visita de seguimiento. Por lo tanto, las comparaciones entre los grupos de tratamiento basadas en las tasas de éxito clínico en esta visita no pueden utilizarse para establecer la no inferioridad.
Tabla 11: Resultados de eficacia primaria y secundaria en pacientes con ABSSSI (ensayo 3) 1,2
La tabla 12 muestra los resultados en pacientes con un patógeno de base identificado del ensayo 3 en la población microbiológica ITT (microITT). Los resultados mostrados en la tabla son las tasas de respuesta clínica a las 48-72 horas y las tasas de éxito clínico en el seguimiento (día 26-30), tal como se definió anteriormente.
Tabla 12: Resultados según el patógeno de referencia (ensayo 3; microITT)
En los ensayos 1, 2 y 3, todos los pacientes tuvieron cultivos de sangre al inicio. Un total de 40 pacientes con ABSSSI que recibieron DALVANCE tenían bacteriemia al inicio del estudio causada por una o más de las siguientes bacterias: 26 S. aureus (21 MSSA y 5 MRSA), 6 S. agalactiae, 7 S. pyogenes, 2 S. anginosus group y 1 E. faecalis. En los pacientes que recibieron DALVANCE, un total de 34/40 (85%) respondieron clínicamente a las 48-72 horas y 32/40 (80%) tuvieron éxito clínico entre el día 26 y el 30.
1. Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI). Methods for Dilution Antibiotic Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Tenth Edition. Documento M07-A10 del CLSI. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne,Pennsylvania 19087, USA, 2015.
2. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Fifth Informational Supplement. Documento M100-S25 del CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.