De 1993 a 1995, Shapiro trabajó como miembro del personal profesional de la Comisión de Asuntos Exteriores de la Cámara de Representantes a las órdenes del presidente Lee H. Hamilton. De 1995 a 1999, fue asistente legislativo y asesor principal de política exterior de la senadora Dianne Feinstein. De 1999 a 2001, formó parte del Consejo de Seguridad Nacional con el presidente Bill Clinton, como director de asuntos legislativos y como enlace con el Congreso para el asesor de Seguridad Nacional Sandy Berger. De 2001 a 2007, fue primero asesor legislativo y luego jefe de personal adjunto (principalmente en cuestiones de política exterior) del senador estadounidense Bill Nelson. De 2007 a 2008, fue vicepresidente de la empresa de cabildeo Timmons &Company en Washington D.C.
Shapiro ha sido asesor del entonces senador estadounidense Barack Obama en asuntos de Oriente Medio y de la comunidad judía desde 2007, ayudando también como estratega y recaudador de fondos. Acompañó a Obama en su viaje a Israel en julio de 2008; en agosto de ese mismo año, Obama lo nombró asesor principal de política y coordinador de divulgación judía para su campaña presidencial de 2008.
Embajador de Estados Unidos en Israel Embajador en Israel Shapiro, en la Residencia del Embajador, con el dúo de hip hop israelí Strong Black Coffee (4 de julio de 2015)
En enero de 2009, Shapiro fue nombrado director principal para Oriente Medio y el Norte de África del Consejo de Seguridad Nacional de Estados Unidos. Centrado en Israel, asistió a todas las reuniones relacionadas con este país y se reunió con todos los diplomáticos y militares israelíes de alto rango que visitaron Washington D.C. Shapiro acompañó a menudo al enviado especial de Estados Unidos para la paz en Oriente Medio, George J. Mitchell, en sus viajes a la región, y desempeñó un papel fundamental en las conversaciones sobre el proceso de paz en Oriente Medio y el fortalecimiento de la cooperación militar entre Estados Unidos e Israel. Mantuvo estrechas relaciones con Benyamin Netanyahu, a pesar de las tensiones entre el primer ministro israelí y el presidente Obama. En junio de 2011, fue nombrado embajador en Israel. Shapiro se despidió del presidente de Israel, Reuven Rivlin, el 17 de enero de 2017 antes de mantener su última reunión con Netanyahu dos días después, que un periódico describió como una «tersa despedida».
Tras concluir su servicio como embajador en Israel, Shapiro se convirtió en un distinguido miembro visitante en el Instituto de Estudios de Seguridad Nacional de la Universidad de Tel Aviv. Actualmente, Shapiro es director de WestExec Advisors.