El primer predecesor de Caltrans fue la Oficina de Carreteras, que fue creada por la Legislatura de California y promulgada por el Gobernador James Budd en 1895. Esta agencia estaba formada por tres comisionados encargados de analizar el sistema de carreteras del estado y hacer recomendaciones. En aquella época, no existía un sistema de carreteras estatal, ya que las carreteras eran una responsabilidad puramente local. Las carreteras de California consistían en toscos caminos de tierra mantenidos por los gobiernos de los condados, así como algunas calles pavimentadas en ciertas ciudades, y este sistema ad hoc ya no era adecuado para las necesidades del rápido crecimiento de la población del estado. Después de que los comisionados presentaran su informe al gobernador el 25 de noviembre de 1896, la legislatura sustituyó la Oficina por el Departamento de Carreteras.
Debido a la débil situación fiscal del estado y a la política corrupta, se hicieron pocos progresos hasta 1907, cuando la legislatura sustituyó el Departamento de Carreteras por el Departamento de Ingeniería, dentro del cual había una División de Carreteras. Los votantes de California aprobaron una emisión de bonos de 18 millones de dólares para la construcción de un sistema estatal de carreteras en 1910, y la primera Comisión de Carreteras de California fue convocada en 1911. El 7 de agosto de 1912, el departamento puso la primera piedra de su primer proyecto de construcción, el tramo de El Camino Real entre South San Francisco y Burlingame, que más tarde se convertiría en la Ruta Estatal 82 de California. En el año 1912 también se fundó el Laboratorio de Transporte y se crearon siete divisiones administrativas, que son las predecesoras de las 12 oficinas de distrito que se utilizan en 2018. Las siete sedes originales de las divisiones estaban ubicadas en:
- Willits Mercantile Building para los condados de Del Norte, Humboldt, Lake y Mendocino
- Redding C.R.Briggs Building para los condados de Lassen, Modoc, Shasta, Siskiyou, Tehama y Trinity
- Sacramento Forum Building para los condados de Alpine, Amador, Butte, Calaveras, Colusa, El Dorado, Glenn, Nevada, Placer, Plumas, Sacramento, San Joaquin, Sierra, Solano, Stanislaus, Sutter, Tuolumne, Yolo, y Yuba counties
- San Francisco Rialto Building for Alameda, Contra Costa, Marin, Napa, San Francisco, Santa Clara, Santa Cruz, San Mateo, y Sonoma counties
- San Luis Obispo Union National Bank Building for Monterey, San Benito, Santa Barbara y San Luis Obispo
- Fresno Forsythe Building para los condados de Fresno, Inyo, Kern, Kings, Madera, Mariposa, Merced, Mono y Tulare
- Los Angeles Union Oil Building para Imperial, Los Angeles, Orange, Riverside, San Bernardino, San Diego y Ventura
En 1913, la Legislatura del Estado de California comenzó a exigir el registro de vehículos y asignó los fondos resultantes para apoyar el mantenimiento regular de las carreteras.
En 1921, la legislatura estatal convirtió el Departamento de Ingeniería en el Departamento de Obras Públicas.
La historia de Caltrans y sus agencias predecesoras durante el siglo XX estuvo marcada por muchas primicias. Fue una de las primeras agencias de Estados Unidos en pintar las líneas centrales de las carreteras de todo el estado; la primera en construir una autopista al oeste del río Misisipi; la primera en construir un intercambiador de pilas de cuatro niveles; la primera en desarrollar y desplegar marcadores de pavimento elevados no reflectantes, más conocidos como puntos de Botts; y una de las primeras en implementar rampas de conexión dedicadas de autopista a autopista para carriles de vehículos de alta ocupación.
En 1967, el gobernador Ronald Reagan formó un Comité de Grupo de Trabajo sobre Transporte para estudiar el sistema de transporte del estado y recomendar importantes reformas. Una de las propuestas del grupo de trabajo fue la creación de una Junta Estatal de Transporte como consejo asesor permanente sobre la política de transporte del estado; la junta se fusionaría posteriormente con la Comisión de Transporte de California en 1978. En septiembre de 1971, la Junta Estatal de Transporte propuso la creación de un departamento estatal de transporte encargado de «realizar e integrar la planificación del transporte para todos los modos». El gobernador Reagan mencionó esta propuesta en su discurso sobre el estado del Estado de 1972, y el asambleísta Wadie P. Deddeh presentó el proyecto de ley 69 a tal efecto, que fue debidamente aprobado por la legislatura estatal y promulgado por Reagan ese mismo año. La AB 69 fusionó tres departamentos existentes para crear el Departamento de Transporte, de los cuales el más importante era el Departamento de Obras Públicas y su División de Carreteras. El Departamento de Transporte de California comenzó a funcionar oficialmente el 1 de julio de 1973.