Abstract
El estrés oxidativo ha sido implicado en varias patologías, incluyendo la hipertensión, la aterosclerosis, la diabetes y la enfermedad renal crónica. El presente trabajo fue diseñado con el objetivo de investigar los potenciales de los antioxidantes cobre, manganeso y zinc en el tratamiento de la hipertensión en ratas Wistar. Las ratas fueron alimentadas con una dieta de 8% de NaCl durante 5 semanas y fueron tratadas con suplementos en presencia del agente desafiante durante 4 semanas adicionales. La suplementación redujo significativamente la presión arterial en comparación con el control de la hipertensión. Los resultados también indicaron una disminución significativa de los niveles de colesterol total, triglicéridos, colesterol de lipoproteínas de baja densidad y colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad, malondialdehído, insulina y un aumento del colesterol de lipoproteínas de alta densidad, actividades antioxidantes totales y óxido nítrico de los grupos suplementados en relación con el control hipertensivo. El porcentaje medio de protección contra la aterogénesis indicó un 47,13 ± 9,60% para todos los grupos suplementados. La presión arterial media mostró una correlación positiva significativa con la glucosa, el colesterol total, los triglicéridos, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad, el colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad, el índice aterogénico, la resistencia a la insulina y el malondialdehído, mientras que el colesterol de lipoproteínas de alta densidad y las actividades antioxidantes totales mostraron una correlación negativa. Por lo tanto, el resultado indicó una fuerte relación entre el estrés oxidativo y la hipertensión y subraya el papel de los minerales antioxidantes en la reducción del estrés oxidativo, la dislipidemia y la resistencia a la insulina asociados a la hipertensión.
1. Introducción
La hipertensión es una de las enfermedades más comunes en todo el mundo y una de las principales causas de muerte por insuficiencia cardiovascular. Debido a la morbilidad y mortalidad asociadas, la hipertensión es un problema de salud pública , por lo que la necesidad de buscar estrategias adecuadas de prevención y manejo debe ser la preocupación de los profesionales de la salud. El aumento del estrés oxidativo vascular podría estar implicado en la patogénesis de la hipertensión, un importante factor de riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad en los países desarrollados y en desarrollo. La aparición de la hipertensión se debe a complejas interacciones entre la predisposición genética y los factores ambientales. El aumento de la ingesta de sal puede agravar el aumento de la presión arterial y el desarrollo de los consiguientes daños en los órganos finales .
El nuevo concepto de que las anomalías estructurales y funcionales en la vasculatura, incluyendo la disfunción endotelial, el aumento del estrés oxidativo y la disminución de las actividades antioxidantes, pueden preceder a la hipertensión y contribuir a su patogénesis, ha ganado apoyo en los últimos años . Los estudios en animales han apoyado en general la hipótesis de que el aumento de la presión arterial se asocia a un mayor estrés oxidativo . En los sujetos hipertensos se ha observado un aumento de los subproductos de la peroxidación lipídica y una disminución de la actividad de los sistemas antioxidantes. Varios estudios han indicado un aumento de los niveles en la hipertensión e implican a la NADPH oxidasa como fuente del exceso.
Se ha demostrado que la angiotensina II es un potente activador de la actividad de la NADPH oxidasa en el músculo liso vascular, las células endoteliales y los cardiomiocitos . Un hallazgo común en todos los tipos de hipertensión, así como en la diabetes y el síndrome metabólico, es la disfunción endotelial, caracterizada por un desequilibrio en la expresión y la sensibilidad a los agentes vasodilatadores y vasoconstrictores, lo que da lugar a un aumento del tono vascular y, por tanto, a un incremento de la resistencia al flujo .
El cobre, el manganeso y el zinc se denominan comúnmente minerales antioxidantes que son necesarios para la actividad de algunas enzimas antioxidantes. Hiroyuki et al. informaron de que la deficiencia de zinc podría desempeñar un papel crucial en el desarrollo de la hipertensión genética, presumiblemente a través del estrés oxidativo causado por la hipertensión. Se sabe que el anión superóxido inactiva rápidamente el vasodilatador derivado del endotelio, el óxido nítrico, promoviendo así la vasoconstricción. En consecuencia, los intentos de contrarrestar los efectos hipertensivos de las especies reactivas del oxígeno han conducido al uso de antioxidantes exógenos para mejorar la función vascular y reducir la presión arterial en modelos animales y en la hipertensión humana . Así, la evaluación del efecto potencial de los antioxidantes cobre, manganeso y zinc en el tratamiento de la hipertensión constituye la base de este estudio.
2. Métodos
2.1. Productos químicos y reactivos
Para esta investigación se utilizaron productos químicos y reactivos de grado analítico. El sulfato de cobre y el sulfato de manganeso procedían de May and Baker, Inglaterra, mientras que el sulfato de zinc era de la empresa química J.T. Baker, Philipsburg, Nueva Jersey.
2.2. Animales experimentales
Las ratas wistar macho, que pesaban entre 150 y 180 g, se adquirieron en la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad Usmanu Danfodiyo de Sokoto (Nigeria) y se dejaron aclimatar durante dos semanas antes de comenzar el experimento. Los animales se agruparon en seis grupos de 5 ratas cada uno y se les alimentó con pienso de crecimiento peletizado (Vital feed, Jos, Nigeria) y se les permitió el acceso al agua ad libitum durante todo el periodo experimental. El protocolo experimental fue aprobado por el Comité Ético de la Universidad Usmanu Danfodiyo, Sokoto, Nigeria.
2.3. Inducción de la hipertensión
Las ratas fueron sometidas a una dieta con alto contenido en sal (8% de NaCl), excepto el control de la normotensión, durante 9 semanas, añadiendo un 8% de NaCl al alimento . El tratamiento comenzó a partir de la 6ª semana de carga de sal.
2.4. Medición de la presión sanguínea
La presión sanguínea se monitorizó semanalmente por el método del manguito de la cola utilizando el registrador de presión sanguínea no invasivo Ugo Basile, serie 58500. Se tomó la media de cuatro lecturas para cada rata, y se controló la temperatura de la rata durante todo el período de medición. La presión arterial media se calculó según la siguiente ecuación: donde SP y DP son la presión sistólica y diastólica, respectivamente.
2.5. Preparación de los suplementos
El cobre, el manganeso y el zinc se prepararon disolviendo sulfato de cobre, sulfato de manganeso y sulfato de zinc en agua destilada para obtener 2,5 mg/mL de cobre, 2,4 mg/mL de manganeso y 11 mg/mL de zinc, respectivamente. Todos los suplementos se prepararon justo antes de su administración.
2.6. Agrupación de los animales y tratamiento
Grupo I Normal sin tratar/agua destilada. Grupo II Hipertensos control/agua destilada. Grupo III Cargado de sal tratado con 4 mg/kg de cobre. Grupo IV Cargado de sal tratado con 10 mg/kg de manganeso. Grupo V Carga salina tratada con 20 mg/kg de zinc. Grupo VI Cargado con sal tratado con 4 mg/kg de cobre, 10 mg/kg de manganeso y 20 mg /kg de zinc.
Las concentraciones de los suplementos se seleccionaron basándose en la ración dietética recomendada y las dosis adecuadas se administraron por vía oral a los grupos tratados según su peso corporal mediante intubación con tubo de cánula intravenosa durante 4 semanas. Veinticuatro horas después del último tratamiento, se anestesió a los animales con vapor de cloroformo y se tomaron muestras de sangre en ayunas mediante punción cardíaca en tubos etiquetados para realizar análisis bioquímicos. Se controlaron los cambios de peso de las ratas durante todo el periodo experimental.
2.7. Estimación de los parámetros bioquímicos
La muestra de sangre se dejó coagular y se centrifugó a 4000 g durante diez minutos y el suero obtenido se utilizó para la estimación de la glucosa, el perfil lipídico, el estado antioxidante total, la insulina, la superóxido dismutasa, la catalasa y el óxido nítrico. Se sacrificaron los animales y se diseccionó el hígado de cada rata, que se enjuagó con solución salina helada para eliminar la sangre. Se preparó un homogeneizado al 10% en tampón Tris 0,1 M frío, pH 7,4, utilizando un homogeneizador. El homogeneizado se centrifugó a 4000 g durante 15 minutos. Los sobrenadantes se utilizaron para estimar la sustancia reactiva al ácido tiobarbitúrico (TBARS) y la actividad de la glutatión peroxidasa.
El nivel de glucosa sérica en ayunas se estimó por el método de la glucosa oxidasa. El colesterol total en suero, los triglicéridos y el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad se determinaron mediante un método enzimático.
El colesterol de las lipoproteínas de baja densidad en suero y el colesterol de las lipoproteínas de muy baja densidad se calculó mediante la fórmula de friedewald et al. El índice aterogénico se calculó como la relación entre el colesterol LDL y el colesterol HDL .
Se utilizó el método colorimétrico para la estimación del estado antioxidante total del suero y del malondialdehído tisular .
Se utilizó el kit de ensayo de superóxido dismutasa de Cayman para la estimación de la SOD. El ensayo utiliza una sal de tetrazolio para la detección de los radicales superóxido generados por la xantina oxidasa y la hipoxantina a 450 nm. Una unidad de SOD se define como la cantidad de enzima necesaria para mostrar un 50% de desmutación de los radicales superóxido.
La actividad de la catalasa se estimó utilizando el kit de ensayo de catalasa de Cayman. El método se basa en la reacción de la enzima con metanol en presencia de una concentración óptima de H2O2. El formaldehído producido se mide con 4-amino-3-hidrazino-5-mercapto-1,2,4-triazol (Purpald) como cromógeno a 540 nm.
La actividad de la glutatión peroxidasa se analizó utilizando el kit de ensayo de Cayman. Este ensayo mide la actividad de la glutatión peroxidasa indirectamente mediante una reacción acoplada con la glutatión reductasa. El glutatión oxidado, producido tras la reducción del hidroperóxido por la glutatión peroxidasa, es reciclado a su estado reducido por la glutatión reductasa y el NADPH. La oxidación del NADPH a NADP+ se acompaña de una disminución de la absorbancia a 340 nm.
El óxido nítrico se estimó mediante el kit de ensayo de Cayman. El ensayo proporciona un método preciso y conveniente para la medición de la concentración total de nitrato/nitrito en un proceso simple de dos pasos. El primer paso es la conversión de nitrato en nitrito utilizando la nitrato reductasa. El segundo paso es la adición del reactivo de Griess que convierte el nitrito en un compuesto azoico de color púrpura intenso.
La insulina se estimó mediante el kit de inmunoensayo enzimático de insulina SPI biorat. El ensayo se basa en la competencia entre la insulina de rata no marcada y la acetilcolinesterasa unida a la insulina de rata (trazador) por sitios específicos limitados del antisuero de la insulina de cobaya. A continuación se lavó la placa y se añadió el reactivo de Ellman a los pocillos, y el trazador de acetilcolinesterasa actúa sobre el reactivo de Ellman para formar un compuesto amarillo que se determinó a 405 nm.
El índice de resistencia a la insulina se calculó mediante el Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance (HOMA-IR) . El porcentaje de protección contra la aterogénesis se calculó mediante la siguiente ecuación
2,8. Análisis estadístico
Los valores se expresan como desviación estándar media para 5 ratas en cada grupo. Los resultados se analizaron estadísticamente mediante un análisis de varianza de una vía (ANOVA), seguido de la prueba de comparación múltiple de Dunnett utilizando el software GraphPad Instat. Las diferencias se consideraron significativas cuando .
3. Resultados
La ganancia de peso de las ratas (Figura 1) indicó que el control sin carga de sal ganó más peso () que los grupos tratados y el control normotenso. La suplementación mostró un efecto significativo () en los cambios de peso de las ratas en comparación con el control hipertenso.
Aumento de peso de los hipertensos inducidos por la sal tratados con minerales antioxidantes. Grupo I: normal sin tratar, Grupo II: hipertenso sin tratar, Grupo III: cargado de sal tratado con cobre, Grupo IV: cargado de sal tratado con manganeso, Grupo V: cargado de sal tratado con zinc y Grupo VI: cargado de sal tratado con minerales combinados en comparación con el grupo II.
Hubo un aumento significativo () de la presión arterial media de las ratas cargadas de sal (Figura 2). La suplementación causó una disminución significativa de la presión arterial media de los grupos tratados en relación con el control hipertenso.
Efecto de la dieta de sal y de la suplementación antioxidante sobre la presión arterial media de las ratas cargadas de sal. Semana 1-5: dieta de sal solamente, semana 6-9: dieta de sal más suplementos, MABP-presión arterial media Grp I: normal sin tratar, Grp II: hipertenso sin tratar, Grp III: cargado de sal tratado con cobre, Grp IV: cargado de sal tratado con manganeso, Grp V: cargado de sal tratado con zinc, y Grp VI: cargado de sal tratado con minerales combinados.
La reducción porcentual media de la presión arterial de los grupos suplementados. PAS: presión arterial sistólica, PAD: presión arterial diastólica, PAM: presión arterial media, Grp III: cargado de sal tratado con cobre, Grp IV: cargado de sal tratado con manganeso, Grp V: cargado de sal tratado con zinc, y Grp VI: cargado de sal tratado con minerales combinados. y ns: no significativo en comparación con el Grp VI.
La carga de sal provocó un aumento significativo de la glucosa sérica, la insulina y la resistencia a la insulina (Tabla 1), y los suplementos con los elementos minerales invierten la tendencia.
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| HOMA-IR: Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance, I-control normotenso, II-control hipertenso, III-grupo tratado con cobre, IV-grupo tratado con manganeso, V-grupo tratado con zinc, VI-grupo tratado con todos los minerales. Los valores se expresan como Media ± SD; . cuando se compara con el grupo II, cuando se compara con el grupo I, cuando se compara con el grupo I por la prueba de comparación múltiple de Dunnette. |
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El efecto de la suplementación sobre el perfil lipídico sérico y el índice aterogénico se presenta en la Tabla 2. El resultado indicó una disminución significativa de los niveles de TC, TG, LDL-C, VLDL-C y AI y un aumento del HDL-C en comparación con el grupo sin tratamiento con sal.
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| TC: colesterol total, TG: triglicéridos, HDL-C: colesterol de lipoproteínas de alta densidad, LDL-C: colesterol de lipoproteínas de baja densidad, VLDL-C: colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad, IA: índice aterogénico, I: control normotenso, II: control hipertenso, III: grupo tratado con cobre, IV: grupo tratado con manganeso, V: grupo tratado con zinc, y VI: grupo tratado con todos los minerales. Los valores se expresan como Media ± SD; . cuando se comparan con el grupo II, cuando se comparan con el grupo II, cuando se comparan con el grupo I, y cuando se comparan con el grupo I por la prueba de comparación múltiple de Dunnette. |
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El % de protección contra la aterogénesis (Figura 4) indicó un aumento significativo () del % de protección en el grupo suplementado con minerales combinados en comparación con los grupos de cobre, manganeso y zinc. El grupo tratado con minerales combinados mostró la mayor protección, un 60,79%, mientras que el grupo suplementado con manganeso mostró la menor protección, un 38,76%.
Porcentaje de protección contra la aterogénesis de las ratas hipertensas inducidas por la sal suplementadas con minerales Grp I: normal sin tratar, Grp II: hipertensas no tratadas, Grp III: cargadas de sal tratadas con cobre, Grp IV: cargadas de sal tratadas con manganeso, Grp V: cargadas de sal tratadas con zinc, Grp VI: cargadas de sal tratadas con minerales combinados en comparación con el grp VI.
El efecto de la suplementación sobre el estado antioxidante total, el óxido nítrico y el MDA (Tabla 3) mostró un aumento significativo de los niveles de TAS entre el grupo no tratado y los grupos de manganeso () y minerales combinados (). El resultado también indicó una disminución significativa () en el MDA tisular de los grupos suplementados en comparación con el control no tratado. La función endotelial también mejoró tras la suplementación.
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| TAS: estado antioxidante total, MDA: malondialdehído, I: control normotenso, II: control hipertenso, III: grupo tratado con cobre, IV: grupo tratado con manganeso, V: grupo tratado con zinc, y VI: grupo tratado con todos los minerales. Los valores se expresan como Media ± SD; . cuando se comparan con el grupo II, cuando se comparan con el grupo II, cuando se comparan con el grupo I, y cuando se comparan con el grupo I por la prueba de comparación múltiple de Dunnette. |
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El resultado del efecto de la suplementación sobre las enzimas antioxidantes se presenta en la Tabla 4. El resultado indicó que la suplementación aumentó las actividades de gato, Gpx y SOD en comparación con el control de hipertensión.
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| GPx: glutatión peroxidasa, SOD: superóxido dismutasa, I: control normotenso, II: control hipertenso, III: grupo tratado con cobre, IV: grupo tratado con manganeso, V: grupo tratado con zinc, y VI: grupo tratado con todos los minerales. Los valores se expresan como Media ± SD; . cuando se comparan con el grupo II, cuando se comparan con el grupo II, cuando se comparan con el grupo I, y cuando se comparan con el grupo I por la prueba de comparación múltiple de Dunnette. |
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El coeficiente de correlación () de la MABP con la glucosa, la resistencia a la insulina, el perfil lipídico y los marcadores de estrés oxidativo se presenta en la figura 5. El resultado mostró una correlación positiva significativa entre la MABP y la glucosa, la insulina, la resistencia a la insulina, el CT, los TG, el LDL-C, el VLDL-C, el AI y el MDA, mientras que el HDL-C, el TAS, la SOD, el Cat y la GPx mostraron una correlación negativa con la MABP.
Coeficiente de correlación () de la MABP con los marcadores de glucosa, resistencia a la insulina, perfil lipídico y estrés oxidativo. MABP: presión arterial media, Glc: glucosa, HOMA-IR: Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance GPx: glutatión peroxidasa, SOD: superóxido dismutasa, TC: colesterol total, TG: triglicéridos, HDL-C: colesterol de lipoproteínas de alta densidad, LDL-C: colesterol de lipoproteínas de baja densidad, VLDL-C: colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad, IA: índice aterogénico, vit: vitamina, TAS: estado antioxidante total, MDA: malondialdehído, NO: óxido nítrico ES: extremadamente significativo, VS: muy significativo, S: significativo, y NS: no significativo.
4. Discusión
La hipertensión se encuentra entre los principales factores de riesgo de enfermedad cardiovascular . En este modelo, se utilizó una dieta que contenía un 8% de NaCl para inducir la hipertensión en ratas wistar durante 5 semanas y una dieta cargada de sal con suplementos durante 4 semanas adicionales. Se ha informado de que un alto contenido en sal provoca hipertensión en las ratas . El mecanismo por el que las dietas con alto contenido en sal indujeron la hipertensión podría deberse al aumento del nivel de sodio circulante que hace que las células liberen agua debido a la presión osmótica que eleva la presión en las paredes de los vasos sanguíneos . Otros posibles mecanismos podrían deberse, en parte, a un aumento de la capacidad del plasma para inhibir la -Adenosina Trifosfotasa, que eleva la presión sanguínea al inhibir la bomba de intercambio sodio-calcio en el músculo liso vascular, o a que la dieta de sodio se asocia con un aumento de la angiotensina II intrarrenal, que puede provocar una vasoconstricción renal y un aumento de la producción renal debido a la activación de la NADPH oxidasa. La sobreproducción de aniones superóxido y otros radicales libres debida a la activación de la NADPH oxidasa puede sobrepasar la capacidad antioxidante y causar desequilibrios entre el estado oxidante y el antioxidante, lo que puede dar lugar a un estrés oxidativo. El resultado indicó que la carga de sal aumentó la presión arterial de las ratas y que la suplementación con minerales antioxidantes previene la elevación de la presión arterial. La observación confirma el informe de que la carga de sal a varias cepas de ratas, como las ratas Sprague-Dawley y las ratas wistar, da lugar a un aumento de la presión arterial.
El grupo suplementado con minerales combinados casi normalizó la presión arterial media, lo que indica que la terapia combinada parece ser más eficaz en la reducción de la presión arterial que la suplementación con un solo mineral antioxidante.
El efecto reductor de la presión arterial del cobre, el manganeso y el zinc en este modelo podría atribuirse a sus propiedades de eliminación de radicales libres que disminuyen el apagado del óxido nítrico por el anión superóxido, disminuyen la actividad de la NADPH oxidasa o aumentan la actividad de la superóxido dismutasa, ya que estos minerales forman una parte esencial e integral de la superóxido dismutasa. El resultado del presente trabajo confirma el informe de que la suplementación con zinc disminuye la presión arterial de ratas hipertensas cargadas de sal .
El aumento de los niveles de triglicéridos, colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad y colesterol de las lipoproteínas de muy baja densidad y la disminución del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad observados en las ratas hipertensas en comparación con el grupo suplementado se corroboran con varios estudios . El posible mecanismo subyacente a la relación entre el aumento de los niveles de HDL-C y la disminución del LDL-C y los resultados cardiovasculares de la hipertensión tras la administración de suplementos en este estudio podría deberse al aumento de la síntesis o a la disminución de la degradación del HDL-C, que podría disminuir las especies lipídicas oxidadas en las partículas de LDL, protegiéndolas así de la aterogénesis. Esto podría reflejar el punto de partida de la protección contra la aterosclerosis. El resultado también mostró una disminución de los niveles de glucosa, insulina, resistencia a la insulina, malondialdehído y un aumento del óxido nítrico de los grupos suplementados en comparación con el control de los hipertensos. La mejora de la función endotelial y de la sensibilidad a la insulina observada en los grupos suplementados confirma el papel de los antioxidantes cobre, manganeso y zinc en el tratamiento de la hipertensión. Así, los mecanismos moleculares exactos que subyacen a los efectos antioxidantes de estos minerales sobre la sensibilidad a la insulina y la función endotelial no se determinaron por completo en este modelo, pero podrían estar mediados a través de la supresión del estrés oxidativo, que dio lugar a la mejora del estado antioxidante y de la función endotelial, tal y como demuestra la disminución del nivel del índice de peroxidación lipídica, el malondialdehído, y el aumento del óxido nítrico, una medida de la función endotelial.
Los resultados del estudio sugieren que la carga de sal induce la hipertensión a través del estrés oxidativo, ya que provoca la peroxidación lipídica e influye, en las actividades de las enzimas antioxidantes en las ratas. Así lo indica el aumento del estado antioxidante total y de las actividades de la superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa tras la suplementación con minerales antioxidantes que se vio desbordada debido al estrés oxidativo inducido por la sal.
También se intentó correlacionar la presión arterial media con todos los parámetros bioquímicos evaluados en nuestro modelo para determinar el grado de asociación entre estas variables. El resultado indicó una correlación positiva significativa entre la presión arterial media y la glucosa, el colesterol total, los triglicéridos, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad, el colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad, el índice aterogénico, la resistencia a la insulina y el malondialdehído, mientras que el colesterol de lipoproteínas de alta densidad, el estado antioxidante total, la catalasa, la superóxido dismutasa y la glutatión peroxidasa mostraron una correlación negativa significativa.
La correlación positiva entre la MABP y el malondialdehído sugiere que el aumento de la presión arterial dio lugar a una mayor producción de sustancias reactivas del ácido tiobarbitúrico, y la suplementación disminuyó tanto la MABP como el MDA. La correlación negativa entre la MABP y el estado antioxidante total, la catalasa, la SOD y la glutatión peroxidasa es una prueba de que el aumento de la MABP reguló a la baja las actividades de estas enzimas y disminuyó la TAS, lo que podría atribuirse a la producción de un exceso de radicales libres, pero la suplementación mejoró los efectos.
Estas observaciones confirmaron además el papel del estrés oxidativo en la hipertensión, y los suplementos con minerales antioxidantes tienen el potencial de prevenir o retrasar las complicaciones cardiovasculares de la hipertensión ya que nuestros resultados proporcionan protección antioxidante. Sin embargo, no está claro si el aumento de la cantidad de especies reactivas de oxígeno es una consecuencia de la hipertensión o no.
5. Conclusión
El resultado confirmó el papel del estrés oxidativo en la hipertensión y subraya el papel del cobre, el manganeso y el zinc en el retraso y el tratamiento de las complicaciones cardiovasculares de la hipertensión.