En la década de 1920, el zoólogo estadounidense Theophilus Painter trabajaba en su laboratorio de la Universidad de Texas en Austin, intentando descubrir los secretos de los cromosomas sexuales cortando testículos de humanos, zarigüeyas y otros animales. Incluso llegó a inventar un cuchillo especial hecho de múltiples hojas de afeitar, para poder cortar secciones finas de tejido testicular y mantener las estructuras detalladas de las células y los cromosomas dentro de los espermatozoides en desarrollo.
Al darse cuenta de que nadie había demostrado definitivamente cuántos cromosomas tienen los seres humanos, se dedicó a buscar a través de rebanadas de testículos humanos bajo el microscopio, tratando de contar los cromosomas dentro de la masa enmarañada de cromatina.
En 1923 publicó sus resultados. Los espermatozoides contenían 24 cromosomas, por lo que si había un número igual procedente del óvulo entonces los humanos debían tener 48 cromosomas en total, 24 pares. Caso cerrado.
Otros investigadores estaban perplejos. Algunos pensaban que los humanos tenían 19 pares de cromosomas. Otros estaban seguros de que había 23 pares. Pero Painter estaba absolutamente convencido de que tenía el número correcto y había encontrado más que todos los demás, así que tal vez no estaban contando con suficiente cuidado o sus células habían perdido de alguna manera un par de cromosomas en el camino…
Se produjeron libros y materiales de enseñanza para mostrar los cromosomas de Painter, etiquetados con el número mágico de 24. Y así fue. Los humanos tienen 48 cromosomas, 24 pares, y ahí se acaba todo.
Pero algo no parecía correcto. Treinta años después, investigadores de la Universidad de Lund, en el sur de Suecia, decidieron investigar.
Los encargados de este caso científico fueron Albert Levan y Joe-Hin Tjio – un fitomejorador y fotógrafo entusiasta nacido en Indonesia en 1919, que fue encarcelado y torturado por los japoneses en la Segunda Guerra Mundial. En busca de una nueva vida, Tjio vino a Europa para continuar con su interés por la genética de las plantas, y así fue como llegó a formar equipo con Levan para resolver el misterio de los cromosomas humanos desaparecidos.
Durante la década de 1930, Levan había estado desarrollando nuevas técnicas para estudiar los cromosomas dañados en las raíces de las plantas que habían sido expuestas a productos químicos tóxicos, pero entonces notó una inusual similitud con los cromosomas dañados que se observaban a menudo en las células cancerosas. Estableció un laboratorio en Lund y se centró en comprender cómo los cromosomas defectuosos podían contribuir a los cánceres humanos y trajo a Tjio para que le ayudara.
Pero para entender lo que ocurre cuando las cosas van mal, hay que saber lo que ocurre cuando las cosas van bien.
Hasta ese momento, nadie había cuestionado que el número mágico de Painter de 48 cromosomas humanos pudiera ser erróneo, pero Levan y Tjio decidieron volver a comprobarlo, sólo para estar seguros de que sus comparaciones con las células cancerosas eran correctas.
Hubo algunos avances técnicos en los 30 años transcurridos. Uno de ellos consistía en poner las células en un líquido muy diluido para que se hincharan, extendiendo sus cromosomas para facilitar el recuento. Otro fue la idea pionera de Levan de utilizar colchicina -un producto químico fabricado en los azafranes- que detiene las células durante el proceso de división, justo en el punto en el que sus cromosomas están perfectamente condensados y emparejados.
Otro factor era más práctico que técnico. Hasta ese momento, las únicas células que crecían de forma fiable en el laboratorio se habían recogido de muestras de cáncer, por lo que no servían para contar el número correcto de cromosomas en las células sanas. Las células recogidas de tejidos adultos sanos no crecían ni se multiplicaban muy bien, por lo que era imposible ver los cromosomas condensados que sólo están presentes durante la división celular.
Pero Suecia era uno de los pocos países en los que el aborto era legal, por lo que Levan y Tjio pudieron hacerse con células embrionarias humanas que crecían fácilmente en el laboratorio, creando un suministro fiable de células sanas de rápida división con un número normal de cromosomas.
El escenario estaba preparado para el gran recuento de cromosomas.
Este primer indicio de que el número mágico podría ser 46, y no 48, vino en realidad de los colegas de Levan y Tjio en Lund, Evan e Yngve Melander. Habían estado observando las células de crecimiento rápido del hígado embrionario, aplastadas en portaobjetos de cristal, y estaban convencidos de que el recuento original de Painter era erróneo. Pero por alguna razón decidieron no publicarlo, y en su lugar comunicaron a Levan su descubrimiento para que su equipo pudiera investigar más a fondo.
Durante todo el año 1955, tanto Levan como Tjio viajaban tanto que es difícil ver cómo encontraban tiempo para hacer algún experimento, pero Tjio tenía la costumbre de trabajar durante la noche, utilizando sus habilidades fotográficas para tomar fotografías de alta calidad de las preparaciones de cromosomas de células pulmonares embrionarias. Y a las 2 de la madrugada del 22 de diciembre de 1955, Tjio tomó su foto crucial, que mostraba claramente 46 cromosomas.
Después de observar unas 250 células más, todas con el mismo número, la verdad se hizo inevitable. Levan y Tjio publicaron sus hallazgos a principios de 1956, tras una breve disputa por la autoría del artículo, corrigiendo un error que había persistido durante más de tres décadas.
Me parece asombroso pensar que incluso cuando Rosalind Franklin y su estudiante de posgrado Ray Gosling estaban tomando la fotografía que se utilizaría para averiguar la estructura del ADN en 1952, nadie sabía el número correcto de cromosomas en el genoma humano.
Es un ejemplo impresionante de pensamiento grupal científico. A pesar de que otros grupos estaban seguros de que 46 era el número correcto, Painter había logrado convencer a todos los demás de que le creyeran a él y no a la evidencia de sus propios ojos. Varios otros investigadores que habían publicado trabajos que respaldaban la afirmación de 48 tuvieron que echarse atrás y admitir que estaban equivocados.
Como señala Peter Harper en una revisión que repasa la saga del recuento de cromosomas: «Se trata de una cuestión general importante para la ciencia, ya que muestra cómo, con la incertidumbre resultante de la tecnología inadecuada anterior al estudio de 1956, un grado notable de subjetividad puede entrar en un análisis aparentemente imparcial, estudios posteriores que intentan estar de acuerdo con las conclusiones previamente aceptadas incluso cuando los hechos no lo justificaban.»
La publicación del número correcto de cromosomas humanos -junto con los métodos mejorados para prepararlos de manera que cada uno pudiera verse claramente- sentó las bases de la ciencia moderna de la citogenética humana.
Es fácil olvidarlo en la era actual de la secuenciación del ADN de alto rendimiento, pero durante mucho tiempo la única forma de estudiar enfermedades como el cáncer, causadas por reordenamientos y mutaciones genéticas, era observar directamente los propios cromosomas.
Los investigadores desarrollaron técnicas para estudiar la estructura interna de los cromosomas, detectando reordenamientos y cambios que provocaban enfermedades. En primer lugar, se realizó la técnica de bandas G, en la que se utiliza una tinción especial conocida como Giemsa, que prefiere adherirse a las partes del ADN que son especialmente ricas en As y Ts. Al observar cuidadosamente los cambios en los patrones de las rayas de los cromosomas, los científicos pudieron empezar a entender las alteraciones cromosómicas que subyacen al cáncer y a otras enfermedades.
Luego llegó la hibridación fluorescente in situ, o FISH, una forma de resaltar genes específicos con sondas de colores brillantes. Y después llegó el cariotipo espectral, que pintaba cada cromosoma de un color diferente para revelar el caos genético del cáncer.
El primer cambio cromosómico específico que se observó en las células cancerosas fue una extraña estructura rechoncha, descubierta por primera vez en 1959 por David Hungerford y Peter Nowell en Filadelfia. Este diminuto cromosoma Filadelfia, como llegó a conocerse, aparece sistemáticamente en la leucemia mieloide crónica y se crea cuando partes de los cromosomas 9 y 22 se intercambian. Los esfuerzos por atacar el gen hiperactivo que provoca el cáncer, producido accidentalmente por esta fusión, condujeron al desarrollo de Glivec, posiblemente uno de los fármacos contra el cáncer de mayor éxito jamás inventados.
En 1959, Jerome Lejeune y Marthe Gauthier revelaron su descubrimiento de que el síndrome de Down está causado por llevar una copia extra del cromosoma 21, conocida como trisomía, la primera vez que una condición como la de Down se había relacionado con anomalías cromosómicas. Esta es también otra historia de una mujer cuya contribución a la ciencia se ha pasado por alto, ya que Marthe afirma haber hecho la mayor parte del trabajo y haber sido la primera persona en hacer el descubrimiento, mientras que Jerome se llevó el crédito. Pero esa es una historia para otro día.
Por último, les dejaré con las palabras de Albert Levan, quien dijo que después de pasar 50 años de su vida observando los cromosomas humanos, los consideraba sus amigos.
Referencias y lecturas adicionales:
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Theophilus Painter: Primeros pasos hacia la comprensión del genoma humano FRANK H. RUDDLE. JOURNAL OF EXPERIMENTAL ZOOLOGY 301A:375-377 (2004)
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Biografía de Theophilus Painter, The Embryo Project Encyclopedia
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El descubrimiento del número de cromosomas humanos en Lund, 1955-1956. Harper PS. Hum Genet. 2006.
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EL NÚMERO CROMOSÓMICO DEL HOMBRE, JOE HIN TJIO ALBERT LEVAN Publicado por primera vez: Mayo de 1956 https://doi.org/10.1111/j.1601-5223.1956.tb03010.x
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Se cumple el quincuagésimo aniversario de la trisomía 21: volver a un descubrimiento. Marthe Gautier y Peter S. Harper. Hum Genet (2009) 126:317-324
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