La terapia hormonal sustitutiva (THS) sigue siendo el tratamiento más eficaz de los síntomas de la menopausia, proporcionando también cierta ayuda en la prevención de la osteoporosis. Sin embargo, los efectos secundarios graves o muy graves limitan su uso. Se ha demostrado, por ejemplo, que la THS aumenta el cáncer de mama y, en el estudio Women’s Health Initiative (WHI), la administración de una combinación de estrógenos conjugados con acetato de medroxiprogesterona durante más de 8 años dio lugar a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares letales, lo que llevó a su interrupción prematura. En realidad, estos acontecimientos sólo se producen cuando la THS se inicia de forma tardía en la posmenopausia, mientras que, de hecho, puede proteger contra las enfermedades cardiovasculares cuando se inicia inmediatamente al comienzo de la menopausia.
Las mujeres buscan sustitutos de la THS para mejorar las molestias del climaterio, especialmente los sofocos. Los productos ideales no serían estrogénicos en el útero y en la glándula mamaria y aumentarían la coagulación de la sangre. Los remedios a base de plantas se reconocen cada vez más como una alternativa a las hormonas y los médicos y pacientes están dispuestos a utilizarlos. También existen pruebas clínicas de que determinados productos medicinales a base de hierbas pueden ejercer efectos positivos en algunas de las afecciones típicas del periodo menopáusico.
Las mujeres del Lejano Oriente, que tradicionalmente consumen grandes cantidades de soja, desarrollan cáncer de mama con menos frecuencia que las mujeres caucásicas: sin embargo, cuando las mujeres japonesas emigran a los Estados Unidos y cambian sus hábitos alimentarios, sus hijas desarrollan cánceres de mama con la frecuencia observada en la población caucásica. Esto ha generado la creencia de que la soja, posiblemente debido a las isoflavonas estrogénicas que contiene, puede prevenir el cáncer de mama. De hecho, en ratas adultas, la isoflavona genisteína consiguió reducir en más de un 50 % los cánceres de mama inducidos por el 7,12-dimetilbenz(a)antraceno (DMBA), pero sólo cuando la isoflavona de soja se administró en la época peripuberal. Los autores de estos estudios han sugerido que los eventos tempranos son cruciales para la protección contra el cáncer y esto se ha confirmado en varios otros estudios que también han dilucidado los mecanismos moleculares subyacentes . Ahora hay cada vez más pruebas de que esto se aplica también a los seres humanos: De hecho, estudios recientes han demostrado que las niñas japonesas que emigraron después de la pubertad a los EE.UU. desarrollaron significativamente menos carcinomas mamarios que las que fueron a los EE.UU. antes de la pubertad o sus homólogas caucásicas.
Los preparados de soja o trébol rojo que contienen isoflavonas estrogénicas se han investigado intensamente, pero en la mayoría de los estudios clínicos a doble ciego y controlados con placebo llevados a cabo utilizando las dosis diarias recomendadas de 50 mg de isoflavonas estos productos no tuvieron efectos significativos sobre las molestias del climaterio y no se pudieron observar efectos protectores de los huesos . A esta dosis, las isoflavonas no ejercieron ningún efecto sobre la glándula mamaria y el útero; por otra parte, cantidades 3-4 veces superiores a la dosis diaria recomendada, utilizadas a menudo por las mujeres con la esperanza de obtener una mayor eficacia, pueden ejercer efectos estrogénicos no deseados.
Cimicifuga racemosa (cohosh negro)
El tratamiento no hormonal con remedios naturales puede ser una opción y Cimicifuga racemosa (CR; sinónimo: Actaea racemosa) es probablemente la alternativa disponible más prometedora. Su eficacia y seguridad clínicas en los síntomas del climaterio se han evaluado en varios estudios con resultados principalmente positivos. Tradicionalmente, la CR ha sido utilizada por los indios americanos para los dolores musculares y articulares, las neuralgias, la artritis reumatoide, los dolores menstruales y las molestias ginecológicas más generales. El CR es originario de Estados Unidos y ahora se cultiva sistemáticamente en Europa. Los extractos de CR se comercializan desde 1956 en Alemania y los conocimientos científicos sobre este medicamento a base de plantas se han resumido en varias monografías, entre ellas y de forma destacada la monografía de la ESCOP , lo que condujo a la publicación de la monografía comunitaria sobre hierbas del rizoma de Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. por parte del Comité de Medicamentos a base de Plantas de la EMA . Los preparados del mercado de complementos alimenticios que contienen especies asiáticas de Cimicifuga que nunca han sido probados clínicamente y que pueden contener compuestos muy diferentes no están cubiertos por la Monografía Comunitaria y no pueden considerarse similares a los extractos de CR.
La Cimicifuga racemosa no tiene actividad estrogénica y no se une a los receptores de estrógeno (RE)
Hace casi treinta años se describió que un extracto isopropanólico de CR contenía la isoflavona estrogénica formononetina, pero estudios posteriores sobre una variedad de extractos de CR no confirmaron este hallazgo. Las pruebas in silico, in vitro e in vivo en animales y clínicas, reunidas principalmente en experimentos realizados con el extracto acuoso/etanólico de CR BNO 1055*, indican que todos los extractos de CR probados hasta ahora no contienen compuestos estrogénicos.
Los compuestos estrogénicos deben unirse a los receptores de estrógeno (ER). Tanto el ERα como el ERß han sido clonados y utilizados en estudios de unión in vitro con el extracto de CR BNO 1055 . Ningún compuesto contenido en el extracto se unió a los ERα o ERß recombinantes (Fig. 1a, b).
El estradiol (E2) desplaza al E2 marcado radioactivamente del receptor de estrógeno (ER) humano recombinante. a ERα; (b) ERß. El extracto BNO 1055 CR no desplaza el E2 marcado radiactivamente de ambos subtipos de receptores
Los compuestos estrogénicos estimulan la proliferación de las células de carcinoma mamario humano receptivas a los estrógenos. En la línea celular de carcinoma MCF-7, la línea celular más utilizada con propiedades de recepción de estrógenos, la proliferación es inhibida más que estimulada por un extracto isopropanólico de CR o por el extracto BNO 1055 CR (Fig. 2). El tejido de la glándula mamaria y las células MCF-7 expresan aromatasas que pueden aumentar la disponibilidad de estrógenos en las glándulas mamarias al aromatizar los andrógenos en estrógenos. Esta conversión fue inhibida por un extracto etanólico de CR en las células MCF 7 , lo que sugeriría algunos efectos protectores del extracto contra el cáncer de mama.
Efectos del CR BNO 1055 sobre la proliferación en las células MCF-7. La proliferación de la línea celular MCF7 derivada del cáncer de mama humano que expresa ERα es estimulada por el estradiol (E2). El extracto de BNO 1055 CR inhibe la proliferación de estas células de forma dependiente de la dosis
Los efectos del CR en la glándula mamaria y el útero se probaron en ratas ovariectomizadas (ovx), un modelo recomendado por la OCDE para el estudio de los efectos putativamente estrogénicos . Los animales fueron tratados por vía oral con el extracto de BNO 1055 CR durante 3 meses. Los animales de control recibieron un tratamiento simulado o con estrógenos. El extracto no afectó al aparato lobuloalveolar y al conducto de las ratas ovx, mientras que los alimentos con estradiol (E2) provocaron una estimulación masiva de los lobulillos y del conducto (Fig. 3a-f) . Las ratas Sprague-Dawley tratadas con DMBA desarrollaron estructuras tumorales mamarias típicas que fueron inhibidas por la administración oral de un extracto isopropanólico de CR .
a-c Aspecto histológico de las glándulas mamarias de (a) ovx de control, (b) ovx + E2, (c) ovx + CR BNO 1055. El estradiol (E2) estimuló el número de lobulillos en las glándulas mamarias (b), pero no en los animales simulados (a) ni en los tratados con extracto de BNO 1055 CR (c). D: conducto; F: grasa; L1: lóbulo 1; L2: Lobulus 2. d-f Evaluación histomorfométrica de las preparaciones histológicas después de 3 meses por comida en ratas ovx. d Efectos de E2 y CR en el número de lobulus 1/mm2; (e) Efectos de E2 y CR en el lobulus 2/mm2; (f) Efectos de E2 y CR en el número de conductos/mm2. E2 produjo una estimulación significativa de los lóbulos tipo 1 (d) y 2 (e) y de los conductos (f) (*p < 0,05 frente al control, ovx). CR: Cimicifuga racemosa BNO 1055; E2: Estradiol; lob: Lobulus; ovx: ovariectomizada; sf: alimento sin soja (*p < 0,05 vs. simulado y vs. tratado con CR)
En un amplio estudio clínico de 6 meses de duración en mujeres posmenopáusicas tempranas, la BNO 1055 no afectó a la densidad de las glándulas mamarias, determinada por mamografía, ni al grosor del endometrio . Un extracto isopropanólico de CR probado en 65 mujeres que se sometieron a mamografías y biopsias por aspiración con aguja fina de la mama no aumentó la densidad mamaria ni la proliferación celular . En un estudio prospectivo y observacional realizado en 50 pacientes con cáncer de mama en tratamiento con tamoxifeno, un extracto isopropanólico de CR administrado durante 6 meses redujo significativamente los síntomas psicovegetativos medidos por la escala de valoración de la menopausia (MRS) . Un estudio de casos y controles publicado recientemente, en el que participaron 949 pacientes con cáncer de mama, demostró que el uso de varios preparados de cohosh negro tenía efectos protectores significativos contra el cáncer de mama . Por último, se compararon los efectos de la ingesta de un 2,5 % de triterpenos derivados de extractos de CR con los de un extracto que contenía trazas de triterpenos y no se observaron efectos estrogénicos específicos sobre la mama.
Las pruebas reunidas hasta ahora sugieren, por tanto, un efecto protector más que perjudicial sobre la glándula mamaria.
El peso uterino de las ratas ovx aumenta en respuesta a un estímulo estrogénico . En los estudios realizados con este modelo animal, varios extractos de RC no provocaron ningún aumento del peso uterino . La histología uterina y la expresión de los genes regulados por los estrógenos en el útero no se vieron afectadas, mientras que el tratamiento con E2 ejerció los efectos estrogénicos típicos (Fig. 4a, b).
Efectos de E2 y CR BNO 1055 (12 semanas p.o.) en ratas ovx sobre (a) el peso uterino y (b) la expresión génica de IGF-1 en el útero. El peso uterino (a) y la expresión génica del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF1) (b) de las ratas ovx fueron significativamente estimulados por el E2. El efecto estimulante del E2 sobre los pesos uterinos está parcialmente mediado por el gen del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF 1) estimulado por el E2 (*p < 0,05 vs. Control y vs. CR 100). CR: Cimicifuga racemosa; E: Estradiol; IGF: factor de crecimiento similar a la insulina; ovx: ovariectomizada
En un estudio clínico controlado con placebo, el extracto BNO 1055 CR no tuvo efectos sobre el endometrio, a diferencia de un preparado de estrógenos que estimuló el aumento del grosor del endometrio medido por ecografía vaginal . En el estudio de seguridad clínica más largo jamás realizado con CR, se probó el mismo preparado de CR durante un año y se evaluó la seguridad del endometrio mediante la evaluación histológica del tejido. No se detectó ningún caso de anormalidad endometrial en más de 300 pacientes probadas.
Eficacia de la RC en las dolencias climatéricas
Las ratas ovariectomizadas sufren sofocos que se producen con la misma frecuencia que los pulsos de LH. Kapur et al. han demostrado que la temperatura de la piel de las ratas ovx aumenta a intervalos regulares (Fig. 5) y, como resultado de estos pulsos, la temperatura media de la piel de las ratas ovx es significativamente mayor que en los individuos intactos. Es muy probable que el generador de impulsos hiperactivo produzca sofocos también en las ratas ovx, de forma similar a lo que ocurre en las mujeres posmenopáusicas. Se ha demostrado un efecto del extracto acuoso-etanólico BNO 1055 CR y de un extracto isopropanólico CR sobre los sofocos en ratas ovx. Las ratas ovx presentaron una temperatura de la piel más elevada que los animales tratados con el extracto BNO 1055 CR (Fig. 6). Por lo tanto, se puede concluir con seguridad que los extractos de CR no reducen los sofocos en las ratas ovx a través de sustancias estrogénicas, sino más bien a través de sustancias no estrogénicas, similares a los neurotransmisores.
Temperatura de la piel de ratas ovx e intactas. Las fluctuaciones típicas de la temperatura de la piel medida por vía subcutánea en una rata ovx no se observan en los animales intactos ni en los tratados con el extracto de BNO 1055 CR (exploraciones cada 5 minutos; n ovx, sf; intactas, sf; Ÿ ovx). CR: Cimicifuga racemosa; ovx: ovariectomizado; sf: alimento sin soja
Estudios clínicos
Varios ensayos clínicos han informado de que los extractos de cohosh negro reducen los sofocos. Sin embargo, la mayoría de estos estudios fueron abiertos y no controlados o utilizaron dosis de extracto demasiado elevadas. Por otro lado, varios estudios bien realizados, a doble ciego y controlados con placebo, han demostrado los efectos beneficiosos de los extractos del rizoma de la cimicifuga en las dolencias climatéricas.
Se identificaron catorce ensayos aleatorizados, controlados con placebo o con comparadores, que investigaban diversos síntomas climatéricos (Tablas 1-3). Todos los ensayos que utilizaron preparados de origen europeo y vendidos exclusivamente en farmacias arrojaron resultados positivos, con una mejora estadísticamente significativa de las molestias climatéricas. En todos los estudios, excepto en tres, se utilizó un extracto isopropanólico o un extracto acuoso/etanólico de 40 mg del rizoma seco de la planta (una cantidad equivalente a 4-8 mg de extracto seco). Por otro lado, cuatro estudios (tres estadounidenses y uno australiano) en los que se utilizaron dosis de extracto mucho más elevadas (hasta 160 mg de extracto seco, equivalente a 1600 – 3200 mg del rizoma seco de la planta) arrojaron resultados negativos. Los resultados de estos ensayos pueden interpretarse a la luz de las propiedades farmacodinámicas de la curva dosis-efecto en forma de U invertida (IUSDEC) típicas de algunas sustancias farmacológicamente activas, sobre todo los antagonistas de los receptores D2 .
Además, existen en el mercado varios y diversos productos con diferentes estándares de calidad y el uso de un producto de baja calidad puede afectar en gran medida al resultado de un ensayo clínico. Por ejemplo, se analizaron los perfiles analíticos de 11 preparados comerciales de RC disponibles en el mercado estadounidense mediante cromatografía líquida de alto rendimiento: más de un tercio de ellos mostraban signos de marca falsa y adulteración y muy probablemente contenían otras especies no declaradas además de C. racemosa .
La tabla 1 incluye tres estudios que subrayan aún más la eficacia de los extractos de CR. En un estudio no controlado en pacientes con cáncer de mama, las molestias climatéricas se aliviaron con éxito gracias a un extracto de CR. Los otros dos estudios se realizaron en Rusia. En uno de ellos, 126 mujeres ooforectomizadas que sufrían fuertes molestias climatéricas fueron tratadas con el extracto de CR BNO 1055, mientras que 120 recibieron una terapia sintomática sistémica convencional (diuréticos, tranquilizantes) . Se observaron efectos beneficiosos sustancialmente mayores en el CR que en el grupo de control.
Se obtuvieron resultados similares en el segundo estudio que incluyó a pacientes con sobrepeso y obesidad e informó de efectos beneficiosos adicionales en una serie de parámetros metabólicos, incluyendo la glucosa en ayunas y la resistencia a la insulina.
Efectos de la CR sobre los sofocos
En todos los mamíferos en estado reproductivo estudiados hasta ahora, los pulsos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) que se producen regularmente estimulan la glándula pituitaria para una liberación pulsátil normal de la hormona luteinizante (LH); esto ocurre en presencia de un generador de pulsos de GnRH hipotalámico que funciona normalmente. En ausencia de estrógenos, es decir, en las mujeres posmenopáusicas o en las ratas ovales, el generador de impulsos de GnRH es hiperactivo. Esto da lugar a elevados pulsos de LH en suero y, por lo tanto, a niveles de gonadotropina en suero significativamente más altos que los encontrados en individuos normales o tratados con estrógenos. En el estado perimenopáusico, muchas mujeres experimentan quejas climatéricas, de las cuales los sofocos son los más molestos. La aparición de los sofocos se correlaciona significativamente con los pulsos de LH en la sangre, que son el resultado de la sobreactivación fásica y sincrónica de las neuronas hipotalámicas de GnRH. Esto provoca una liberación pulsátil de GnRH en los vasos portales que conectan el hipotálamo con la hipófisis anterior. La sobreactividad del generador de pulsos de GnRH se debe a una liberación desregulada de neurotransmisores. La liberación coordinada y regulada por estrógenos de serotonina, ácido γ-amino-butírico (GABA) y catecolaminas (dopamina, norepinefrina) en el hipotálamo tiene una importancia crucial para que se produzca la liberación pulsátil de LH. La ovariectomía de las ratas produce la típica liberación pulsátil de LH (Fig. 7a, b) que también se observa en las mujeres posmenopáusicas, mientras que el estradiol la inhibe.
Liberación de hormona luteinizante en ratas ovx. a Control, aplicación de Cremophor al 2 %; (b) ratas ovx, aplicación de E2 3,5 μg iv. La liberación pulsátil de LH por la hipófisis se produce con la misma frecuencia que los pulsos de temperatura medidos subcutáneamente (sofocos). Esto sugiere un mecanismo hipotalámico común que genera sofocos y pulsos de LH (a). La liberación pulsátil de LH es fuertemente inhibida por una inyección de estradiol (b). Appl: Aplicación; E2: Estradiol; iv: intravenoso
Recientemente investigamos si el extracto de BNO 1055 CR contiene sustancias que se unen a los receptores de los neurotransmisores que se sabe que están implicados en la generación de los sofocos (Wuttke y Seidlová-Wuttke, sin publicar). Pudimos demostrar que el BNO 1055 contiene sustancias que se unen a los receptores de dopamina, norepinefrina y serotonina (5-hidroxitriptamina: 5-HT) aislados de cerebros de rata (Fig. 8a-c). La sustancia serotoninérgica es probablemente la 5-metil-serotonina, cuya presencia ya fue demostrada en un extracto de RC . Además de las sustancias dopaminérgicas, noradrenérgicas y serotoninérgicas, el extracto acuoso/etanólico del BNO 1055 CR contiene compuestos GABAérgicos. Clínicamente, los fármacos GABAérgicos como la Gabapentina y los compuestos serotoninérgicos como el inhibidor de la recaptación de 5-HT fluoxetina pueden reducir los sofocos . Se ha demostrado que varios triterpenos aislados del BNO 1055 se unen a los receptores GABA, por lo que las sustancias con propiedades similares a las de los neurotransmisores presentes en los extractos de RC pueden ser responsables, al menos en parte, de la eficacia de los extractos de RC en la prevención de las molestias del climaterio. En ausencia de estrógenos o en condiciones de bloqueo de los receptores de estrógenos, como en el caso de la terapia con tamoxifeno, la liberación de estos neurotransmisores excitadores e inhibidores parece ser exagerada y se extiende a las neuronas hipotalámicas termorreguladoras y cardiorreguladoras, dando lugar a sofocos y ataques de taquicardia en muchas mujeres climatéricas (Fig. 9a, b).
Curvas de desplazamiento del extracto BNO 1055 CR y de los compuestos de referencia dopamina (DA), norepinefrina (NE) o serotonina 5-HT en ensayos de unión a receptores (RBA). a RBA de norepinefrina; (b) RBA de dopamina; (c) RBA de serotonina. Las preparaciones de receptores proceden de tejido cerebral de rata. Los DA, NE y 5-HT marcados radiactivamente se unen a sus respectivos receptores y las sustancias con afinidad al receptor respectivo desplazan al neurotransmisor radiomarcado. Esto indica que el extracto del BNO 1055 CR contiene sustancias miméticas de NE, DA y 5HT. CR: Cimicifuga racemosa
Pictograma funcional del generador de impulsos de GnRH, sofocos y neurotransmisores. a individuos con ovarios funcionales como las mujeres premenopáusicas o los roedores intactos; b) con deficiencia de estrógenos como las mujeres posmenopáusicas o los roedores ovariectomizados. En presencia de ovarios funcionales, un cóctel de neurotransmisores estimulantes e inhibidores en el hipotálamo provoca una activación regular, fásica y sincrónica de las neuronas productoras de GnRH, que da lugar a una liberación pulsátil normal de GnRH en los vasos portales que conectan el hipotálamo con la hipófisis anterior. Este patrón pulsátil es importante para la sensibilidad normal de los receptores de GnRH de las células productoras de LH y FSH y, por tanto, para la salud reproductiva normal. La ausencia de esteroides ováricos provoca un desequilibrio de los neurotransmisores y las neuronas de la GnRH están sobreestimuladas, lo que da lugar a pulsos elevados de GnRH y, en consecuencia, a niveles elevados de LH y FSH en el suero. En estas condiciones, los neurotransmisores desregulados se extienden a las neuronas reguladoras de la temperatura y el corazón, produciendo así sofocos y taquicardias
En un estudio clínico de 6 meses de duración en 120 pacientes con climaterio en el que se comparó el inhibidor de la recaptación de serotonina fluoxetina con un extracto acuoso/etanólico de CR (120 pacientes, 6 meses), el extracto de CR redujo el 85% de las molestias climatéricas medidas por el índice de menopausia de Kupperman, en comparación con el 62% del grupo de fluoxetina; la fluoxetina, por otra parte y como se esperaba, fue más eficaz en la reducción de la depresión .
La inhibición de la recaptación de serotonina por las neuronas aumenta la disponibilidad de este neurotransmisor en las hendiduras sinápticas. Los inhibidores mixtos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (NE), que aumentan la disponibilidad de 5-HT y NE, y la clonidina, un agonista del receptor α2 NE, demostraron ser eficaces en la reducción de las molestias climatéricas : correspondientemente, el análogo de la serotonina derivado de la CR, la 5-metil-serotonina, está probablemente implicado en la reducción de las molestias climatéricas, incluso si la cantidad de 5-metil-serotonina sola presente en la dosis diaria recomendada de CR puede no ser suficiente para reducir los sofocos. La eficacia de los extractos de RC en la reducción de las molestias climatéricas es muy probablemente el resultado de un efecto sinérgico de todos los compuestos miméticos de los neurotransmisores, como las sustancias serotoninérgicas y GABAérgicas estructuralmente identificadas y los compuestos aún no identificados que se unen a los receptores de dopamina y norepinefrina.
Eventos adversos comunes de los extractos de RC
En varios ensayos clínicos controlados con placebo se evaluaron los eventos adversos comunes que se produjeron bajo la terapia con las 2 principales marcas de preparados de RC y se enumeran en las Tablas 4 y 5 (Osmers et al. ). Todos los acontecimientos adversos, independientemente del juicio de causalidad, se enumeran para los 3 estudios según su frecuencia de aparición.
Con la excepción de una posible influencia sobre el lipometabolismo, que hasta ahora no se ha podido excluir definitivamente, no se han identificado efectos adversos comunes para los preparados de Cimicifuga racemosa.
Hace varios años se publicaron informes de casos que indicaban posibles efectos hepatotóxicos de los preparados de CR. Por este motivo se convocó un panel de expertos por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense (Workshop on the Safety of Black Cohosh in Clinical Studies; WORKSHOP SPONSORS: National Center for Complementary and Alternative Medicine NIH Office of Dietary Supplements National Institutes of Health Bethesda, Maryland) que tuvo lugar el 22 de noviembre de 2004). Sobre la base de una amplia discusión de los casos reportados, el panel de expertos concluye que es poco probable que el extracto de CR sea hepatotóxico. Tras la publicación de este dictamen de expertos, una evaluación de los 30 informes sobre la toxicidad hepática del cohosh negro concluyó que los daños hepáticos no se debían en ningún caso de forma probable o segura a los preparados culpables. No obstante, el Comité de Expertos en Información sobre Suplementos Dietéticos determinó, sobre la base de estos datos, que los preparados de cohosh negro debían ser etiquetados para incluir una declaración de precaución. Sin embargo, varias revisiones corroboraron la seguridad de los preparados de Cimicifuga racemosa . Un reciente metanálisis evaluó 5 estudios aleatorios, doblemente ciegos y controlados, en todos los cuales no se registraron efectos adversos sobre la función hepática.