En la universidad de Wellman, miles de hámsters invaden el campus tras ser liberados accidentalmente por Sherman Klump, un profesor obeso mórbido y de buen corazón. Mientras tanto, Sherman ha creado una fórmula experimental que reconstruye el ADN de una persona obesa de forma que le permite perder peso más fácilmente.
Después de su conferencia, Sherman conoce y se enamora al instante de Carla Purty, una licenciada en química que es una gran fan de su trabajo. Tras una cena con su maleducada familia, Sherman invita a Carla a una cita, que ella acepta, para sorpresa de Sherman. La cita comienza bien, con Carla mostrando su admiración por el trabajo de Sherman, pero el odioso comediante invitado del club, Reggie Warrington, se burla públicamente de él por su peso. Sherman se deprime y, tras tener una pesadilla en la que se convierte en un gigante hambriento que destruye la ciudad, prueba su suero en sí mismo, perdiendo 250 libras en cuestión de segundos. Abrumado por su inmediata pérdida de peso, sale a comprar copiosas cantidades de ropa de tamaño normal para celebrarlo, y un coche deportivo Dodge Viper RT/10 de 47.000 dólares en su cuenta de gastos de la facultad. Sin embargo, Sherman descubre que los efectos del suero son sólo temporales.
Sherman adopta una identidad falsa, «Buddy Love», e invita a Carla a una cita en el mismo club de nuevo. Reggie vuelve a estar presente, y Sherman se venga increpándolo sin piedad. El personaje «Buddy» de Sherman comienza a desarrollar una personalidad independiente debido a los elevados niveles de testosterona de la transformación, cambiando gradualmente de su habitual carácter bondadoso a pervertido y superconfiado. Jason, el ayudante de laboratorio de Klump y buen amigo, lo descubre huyendo de la escena cuando el suero empieza a desaparecer. Jason se da cuenta de que se ha dejado una tarjeta de crédito con el nombre de Klump en el bar, y le acecha hasta su coche creyendo que es un ladrón, siendo finalmente testigo de la transformación de Sherman, que vuelve a ser el de siempre.
A la mañana siguiente, Dean Richmond ha concertado una reunión con Sherman y el rico empresario Harlan Hartley en el Ritz para explicarles el suero con la esperanza de conseguir la donación de 10.000.000 de dólares de Hartley para el departamento de ciencias. Sherman llega al Ritz haciéndose pasar por Buddy con Carla. Cuando Richmond lo descubre, Carla le pregunta a Buddy si va a ocupar el lugar de Sherman; él lo hace, tomando todo el crédito del trabajo de Sherman. Hartley y Richmond quedan muy impresionados, y Richmond le invita al Baile de Antiguos Alumnos de la noche siguiente. Mientras tanto, Buddy recoge a tres hermosas mujeres, para enfado y disgusto de Carla, que lo deja y se marcha. Invita a las mujeres y a muchas otras personas a su casa por la noche para hacer una fiesta y se acuesta con las tres mujeres.
Richmond no sólo despide a Sherman, sino que le dice alegremente que Buddy ocupará su lugar en el Baile de Antiguos Alumnos. Sherman ve una cinta de vídeo burlona de su alter ego y decide que está harto de Buddy, tomando la decisión de destruir todas las muestras de suero, lo que hace con la ayuda de Jason. Sherman planea arreglar las cosas con Carla y conseguir la subvención de Hartley. Desgraciadamente, Buddy ha planeado esto escondiendo una muestra del suero en una de las latas de batidos dietéticos de Sherman, que éste bebe, haciendo que se transforme de nuevo en Buddy. Jason intenta impedir que vaya al baile, pero Buddy lo noquea de un solo puñetazo en la cara y se marcha.
En el baile, Buddy demuestra los efectos del suero al público, pero Jason llega a tiempo y se enfrenta a Buddy, ya que ha descubierto que los niveles de testosterona de Buddy están en un letal 60.000%. Buddy planea beber una gran cantidad de la poción para deshacerse de Sherman para siempre; Jason sabe que si la bebe, matará a Sherman y posiblemente a Buddy. Los dos se enzarzan en una breve pelea a puñetazos, pero Sherman empieza a luchar contra Buddy desde dentro. Finalmente, Sherman se transforma en su yo normal y admite sus fechorías ante el sorprendido público, incluyendo a sus padres y a Carla; dice que Buddy era quien creía que él y todos los demás querían que fuera, y que debería aceptarse por lo que es. Cuando se va, Carla le detiene y le pregunta por qué ha mentido; él dice que no creía que ella le aceptara. Aunque no inician una relación romántica, Sherman y Carla siguen siendo amigos y comparten un baile juntos. Richmond vuelve a contratar a Sherman y Hartley le da la donación a Sherman porque es «un científico brillante y un caballero».