Entrada OMIM – # 203800 – SÍNDROME DE ALSTROM; ALMS

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Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada debido a la evidencia de que el síndrome de Alstrom (ALMS) está causado por una mutación homocigota o heterocigota compuesta en el gen ALMS1 (606844) en el cromosoma 2p13.

El síndrome de Alstrom es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por una distrofia progresiva de los conos de la varilla que conduce a la ceguera, a la pérdida auditiva neurosensorial, a la obesidad infantil asociada a la hiperinsulinemia y a la diabetes mellitus de tipo 2. La cardiomiopatía dilatada se produce en aproximadamente el 70% de los pacientes durante la infancia o la adolescencia. A menudo se observa insuficiencia renal, disfunción pulmonar, hepática y urológica, y la fibrosis sistémica se desarrolla con la edad (resumen de Collin et al., 2002; Marshall et al., 2007).

Aunque este trastorno tiene muchas similitudes (retinitis pigmentaria, sordera, obesidad y diabetes mellitus) con el síndrome de Bardet-Biedl (209900), no hay defecto mental, polidactilia ni hipogonadismo (Alstrom et al., 1959). La lesión de la retina provoca nistagmo y pérdida precoz de la visión central, en contraste con la pérdida de la visión periférica primero, como en otras retinopatías pigmentarias.

Weinstein et al. (1969) describieron la condición de 2 hermanos con un trastorno que, según ellos, «se asemeja al descrito por Alstrom y sus colaboradores». A pesar de la presencia de testículos pequeños y niveles elevados de gonadotropina urinaria, los caracteres sexuales secundarios eran normales. Los hallazgos asociados fueron ceguera, sordera, obesidad y varias anomalías metabólicas, como hiperuricemia y elevación de triglicéridos y prebeta-lipoproteínas séricas. Warren et al. (1987) dieron seguimiento a los hermanos reportados por Weinstein et al. (1969). Ambos desarrollaron manifestaciones de miocardiopatía dilatada aproximadamente a la misma edad, 36 y 37 años. La fibrosis miocárdica se demostró en la autopsia y en la biopsia miocárdica; no se encontró suficiente enfermedad arterial coronaria para explicar la cardiopatía.

Charles et al. (1990) describieron el síndrome de Alstrom en la descendencia de una pareja emparentada como primos hermanos.

Connolly et al. (1991) describieron a una niña de 11 años de una comunidad menonita aislada de la Columbia Británica que, además de tener retinopatía pigmentaria, sordera neurosensorial, obesidad, diabetes mellitus tipo II, hiperlipidemia y acantosis nigricans, desarrolló una hepatitis crónica activa a la edad de 8 años. Este trastorno es inusualmente frecuente entre los acadios franceses, tanto los que viven en el condado de Yarmouth, Nueva Escocia, como en Luisiana, donde el síndrome puede haberse confundido con el síndrome de Bardet-Biedl. Véase más adelante una descripción de los casos acadianos (Marshall et al., 1997).

Alter y Moshang (1993) describieron a un niño de 11,5 años y a su hermana de 9 años y 10 meses con la enfermedad de Alstrom. Ambos presentaban una deficiencia de la hormona del crecimiento, indicada por una respuesta deficiente a las pruebas de provocación, así como por las bajas concentraciones en las muestras nocturnas frecuentes de la hormona del crecimiento en suero. Sin embargo, los pacientes tenían una edad ósea avanzada, un crecimiento temprano normal y concentraciones normales de IGF1. Las pruebas de tolerancia a la glucosa demostraron marcadas elevaciones de insulina e intolerancia a la glucosa consistentes con la resistencia a la insulina. Además de la degeneración pigmentaria temprana de la retina y la pérdida de audición neurosensorial y la obesidad, el niño tenía acantosis nigricans. Ambos tenían una inteligencia normal.

Cohen y Kisch (1994) describieron a 2 hermanas y un hermano con una posible forma variante del síndrome de Alstrom. Los 3 hermanos examinados por Cohen y Kisch (1994) y un cuarto hermano que no estaba disponible para el estudio presentaban los rasgos incorporados en la descripción original del síndrome (degeneración de la retina, diabetes mellitus y sordera neural), pero todos tenían un inicio mucho más tardío que en los pacientes previamente comunicados y todos eran fértiles, produciendo una descendencia normal, en contraste con la afirmación de Millay et al. (1986), quienes, al revisar 15 casos de síndrome de Alstrom, afirmaron que «nunca se ha sabido que ningún paciente con la enfermedad de Alstrom, sea hombre o mujer, se reproduzca». En los casos estudiados de cerca, el diagnóstico de diabetes fue precedido o coincidió con quejas neuropáticas, lo que posiblemente relaciona la sordera nerviosa con una vulnerabilidad común del sistema nervioso dentro de este síndrome. La resistencia a la insulina fue sugerida por los elevados niveles de insulina en ayunas. El varón afectado se convirtió en hipergonadal a una edad más avanzada, lo que es coherente con el inicio tardío de los componentes del síndrome.

Aynaci et al. (1995) describieron la diabetes insípida en asociación con el síndrome de Alstrom en un paciente varón de 16 años. Un hermano probablemente afectado murió a los 3 años de edad. Las características del síndrome de Alstrom incluían ceguera desde una edad temprana, con atrofia de la retina, obesidad profunda y diabetes mellitus.

Awazu et al. (1997) describieron una disfunción hepática en un hermano y una hermana con síndrome de Alstrom. El hermano desarrolló una elevación de las enzimas hepáticas a los 29 años de edad. La biopsia hepática mostró hígado graso, infiltración linfocítica y necrosis fragmentaria. La hermana tenía niveles elevados de gamma-glutamiltransferasa (137181) desde la edad de 10 años. Desarrolló ascitis, varices esofágicas y esplenomegalia a los 20 años. Murió a los 26 años y la autopsia confirmó la presencia de cirrosis. Awazu et al. (1997) encontraron informes de 2 pacientes japoneses con síndrome de Alstrom que tenían cirrosis hepática. La afectación del hígado en el síndrome de Alstrom parece haber sido descrita por primera vez por Connolly et al. (1991).

Marshall et al. (1997) describieron una gran familia acadiana con 8 pacientes con síndrome de Alstrom, con edades comprendidas entre los 4 y los 26 años en el momento de la evaluación clínica. Los individuos afectados procedían de 5 familias nucleares dentro de este linaje y eran descendientes de una pareja ancestral común. La pareja ancestral única era compartida por los 10 padres de las 5 hermandades. El fenotipo incluía retinopatía infantil temprana, pérdida de audición neurosensorial progresiva, obesidad troncal y acantosis nigricans. Además, se observó hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia con niveles normales de colesterol en la mayoría de los individuos afectados analizados. La diabetes mellitus no dependiente de la insulina (DMNID) y el retraso del crecimiento parecían ser manifestaciones relacionadas con la edad que se producían después de la adolescencia. Los niños afectados más jóvenes no eran abiertamente hiperglucémicos y tenían una estatura normal o superior a la media para su edad. De los 8 niños, 4 tenían escoliosis, 2 habían tenido cardiomiopatía infantil, 2 eran hipotiroideos, 1 tenía disfunción hepática y era hipertenso, y 4 desarrollaron asma. Siete de los 8 presentaban un retraso en el desarrollo. Todos los sujetos analizados mostraban una edad ósea avanzada. Marshall et al. (1997) revisaron 49 casos de síndrome de Alstrom notificados desde la primera descripción de Alstrom et al. (1959). El gran pedigrí del que procedían los 8 individuos contenía al menos otros 10 casos de síndrome de Alstrom. Tremblay et al. (1993) ya habían descrito miembros de la familia. Los pacientes descritos por Alter y Moshang (1993) también pertenecían a este linaje. Marshall et al. (1997) proporcionaron una útil «línea de tiempo» (su Figura 3) para las manifestaciones clínicas observadas de forma consistente y los hallazgos presentes en algunos pero no todos los pacientes con síndrome de Alstrom a medida que avanza la edad.

Michaud et al. (1996) describieron la historia natural del síndrome de Alstrom en 8 pacientes con un seguimiento de 2 a 22 años. Cinco pacientes de 4 familias fueron vistos entre las edades de 3 semanas y 4 meses con cardiomiopatía dilatada, una característica no reconocida previamente del síndrome. La fotofobia y el nistagmo se documentaron por primera vez entre los 5 y los 15 meses de edad. El electrorretinograma (ERG) mostró inicialmente una grave alteración de los conos con una leve (2 de 8) o nula (6 de 8) afectación de los bastones. Los ERG repetidos obtenidos entre los 9 y los 22 años de edad en 4 pacientes revelaron respuestas de bastones y conos extinguidas. La obesidad se desarrolló en la infancia en 7 pacientes, en 3 antes de los 2 años. La discapacidad auditiva (5 de 8) y la diabetes/intolerancia a la glucosa (4 de 8) se diagnosticaron al final de la primera década o durante la segunda.

Russell-Eggitt et al. (1998) afirmaron que se habían notificado 37 casos de síndrome de Alstrom en la literatura mundial desde 1959. Revisaron las características clínicas de 22 casos, la mayor serie hasta ese momento, y las compararon con las del síndrome de Bardet-Biedl (209900). Los 22 pacientes habían ingresado en el Great Ormond Street Hospital for Children de Londres durante los 10 años anteriores. Sorprendentemente, 18 de los 22 casos presentaban una miocardiopatía infantil. Russell-Eggitt et al. (1998) señalaron que en su institución existía un sesgo de constatación hacia los pacientes más jóvenes y, especialmente, hacia los que presentaban una patología como la miocardiopatía. El síndrome de Alstrom en la infancia es difícil de reconocer sin el desarrollo de una miocardiopatía infantil. De hecho, el trastorno no suele reconocerse hasta que se desarrolla una diabetes mellitus en la segunda o tercera década. Existe una distrofia retiniana infantil grave. El ERG está ausente o atenuado y la función de los bastones está mejor conservada que la de los conos. La distrofia retiniana es progresiva, con una agudeza visual del paciente de 6/60 o menos a los 10 años de edad y sin percepción de la luz a los 20 años. Debe considerarse el diagnóstico de síndrome de Alstrom en la distrofia retiniana infantil de conos y bastones, sobre todo si el peso está por encima del percentil 90 (como ocurrió en 16 de los 18 casos) o si existe una cardiomiopatía infantil.

Quiros-Tejeira et al. (2001) informaron de un paciente con síndrome de Alstrom con evidencia de enfermedad hepática extensa diagnosticada a los 5 años de edad, que posteriormente desarrolló una insuficiencia hepática aguda y murió a los 8 años. Plantearon la posibilidad de un defecto mitocondrial en este trastorno.

Ozgul et al. (2007) informaron de 3 hermanas turcas con síndrome de Alstrom que habían sido seguidas clínicamente durante 20 años. Todas tenían degeneración de la retina de aparición temprana sin percepción de la luz, cataratas, obesidad troncal, hiperlipidemia, alopecia e hiperostosis frontal interna. Otras características eran un ligero aumento del cortisol sérico, insuficiencia renal, oligomenorrea, infecciones pulmonares recurrentes, resistencia a la insulina y hepatomegalia. Todos tenían anomalías urológicas, incluyendo estrechamiento de las uniones ureteropélvicas y deformidades del sistema calicial. La biopsia renal de 1 paciente mostró una glomerulopatía proliferativa mesangial con arteriosclerosis hialina y fibrosis intersticial leve. Dos desarrollaron pérdida de audición neurosensorial. La edad de aparición de la diabetes, la ceguera y la insuficiencia renal difería entre las niñas, lo que sugiere la influencia de otros genes o factores ambientales. Las características inusuales incluían el pie plano, la gingivitis, el esmalte de color amarillo-marrón claro en los dientes anteriores, el bocio multinodular y las anomalías renales estructurales.

Marshall et al. (2007) afirmaron que se habían diagnosticado aproximadamente 450 casos de síndrome de Alstrom desde que se describió la afección por primera vez en 1959. Revisaron las características clínicas, los criterios de diagnóstico y el manejo del trastorno.

Khan et al. (2015) describieron las características clínicas oculares de 19 niños consecutivos en una serie de casos retrospectiva (2010-2014) antes de que se les diagnosticara el síndrome de Alstrom. Se observó que todos los niños, remitidos a la edad de 2 a 18 años (mediana, 3 años), tenían nistagmo en los primeros meses de vida, fotofobia significativa en el primer año de vida e hipermetropía simétrica en el momento de la presentación (3,50-8,00 dioptrías; mediana 5,5). Doce de ellos fueron atendidos entre los 2 y los 3 años de edad, momento en el que la mayoría tenía un aspecto del fondo de ojo normal o casi normal. Las ERG, siempre registrables a esta edad (y hasta los 7 años), mostraban una disfunción de los conos, a menudo con una forma de onda casi electronegativa. Los niños mayores de 7 años presentaban moteado del epitelio pigmentario de la retina, normalmente sin migración del pigmento intrarretiniano, maculopatía de ojo de buey, palidez del disco ceroso y ERG no registrables. Se observó catarata subcapsular posterior bilateral en 5 niños mayores, de 12 a 16 años. En la presentación inicial, 11 de los 19 niños tenían una o más características extraoculares típicas del síndrome de Alstrom (excluyendo la obesidad), pero 8 de los 19 sólo tenían hallazgos oftálmicos (excluyendo la obesidad).

A partir de los datos del pedigrí de Alstrom et al. (1959), la herencia autosómica recesiva parecía probable. Goldstein y Fialkow (1973) concluyeron que la herencia autosómica recesiva es indiscutible. Describieron a 3 hermanas afectadas y señalaron que una nefropatía crónica lentamente progresiva y la acantosis nigricans son características. La diabetes mellitus en esta enfermedad es el resultado de la resistencia a la acción de la insulina. Se sospecha la falta de respuesta de los órganos diana a la acción de otras hormonas polipeptídicas, incluyendo la vasopresina y las gonadotropinas.

Rudiger et al. (1985) demostraron que en el síndrome de Alstrom los fibroblastos cultivados tienen una unión normal al receptor de insulina y una estimulación normal de la insulina tanto en la captación de glucosa, un efecto temprano, como en la síntesis de ARN, un efecto tardío.

Lee et al. (2009) describieron a un niño taiwanés de 18 meses con síndrome de Alstrom, en el que identificaron una deleción de 19 pb en el exón 16 del gen ALMS1 que se había encontrado previamente en otra familia taiwanesa con síndrome de Alstrom (Marshall et al., 2007). El niño, que era obeso pero tenía niveles normales de insulina y glucosa a los 9 meses de edad, comenzó a recibir una restricción calórica; durante los 9 meses siguientes, su índice de masa corporal disminuyó de 25,0 a 20,7 y a los 18 meses de edad sus niveles de insulina y glucosa seguían siendo normales. Lee et al. (2009) sugirieron que la hiperinsulinemia es un evento secundario en el síndrome de Alstrom que puede prevenirse con un tratamiento temprano.

Como resultado de un estudio de vinculación en una gran parentela acadia francesa con síndrome de Alstrom y debido a la evidencia del efecto fundador, Collin et al. (1997) pudieron utilizar el mapeo de homocigosidad para identificar el locus de la enfermedad. En un cribado genómico, se observó que todos los individuos afectados compartían el haplotipo de una región del cromosoma 2. El análisis de vinculación de dos puntos dio como resultado una puntuación máxima de lod de 3,84 en theta = 0,00 para el marcador D2S292. Al probar marcadores adicionales, el gen de la enfermedad se localizó en una región de 14,9 cM en 2p14-p13 (véase la Figura 3 de Collin et al., 1997). En una familia norteafricana de Argelia, Macari et al. (1998) refinaron la localización del locus del síndrome de Alstrom a 2p13-p12, reduciendo el intervalo genético a 6,1 cM. Collin et al. (1999) confirmaron el mapeo a 2p13 realizando un estudio de vinculación en 12 familias adicionales. Una puntuación máxima de lod de 2 puntos de 7,13 (theta = 0.00) para el marcador D2S2110 y una puntuación máxima acumulada de lod de 9,16 para el marcador D2S2110. Los eventos de recombinación meiótica localizaron la región crítica que contiene el locus ALMS1 en un intervalo de 6,1 cm flanqueado por los marcadores D2S327 y D2S286.

En miembros afectados de 6 familias no relacionadas con el síndrome de Alstrom, Collin et al. (2002) identificaron mutaciones homocigóticas o heterocigóticas compuestas en el gen ALMS1 (véase, por ejemplo, 606844.0001-606844.0003). Los autores sugirieron que el gen ALMS1 probablemente interactúa con modificadores genéticos, ya que subconjuntos de individuos afectados presentan características adicionales como cardiomiopatía dilatada (Michaud et al., 1996), disfunción hepática (Connolly et al., 1991), hipotiroidismo (Charles et al., 1990), hipogonadismo masculino, baja estatura y retraso del desarrollo de leve a moderado, y con complicaciones secundarias normalmente asociadas a la diabetes de tipo II, como hiperlipidemia y aterosclerosis.

Hearn et al. (2002) estudiaron un individuo con síndrome de Alstrom portador de una translocación cromosómica recíproca equilibrada familiar que implicaba la región crítica de Alstrom previamente implicada: 46,XY,t(2;11)(p13;q21)mat. Postularon que este individuo era un heterocigoto compuesto, portador de una copia del gen alterado por la translocación y la otra copia alterada por una mutación intragénica. Mapearon el punto de rotura 2p13 en el alelo materno en un fragmento genómico de 1,7 kb que contenía el exón 4 y el inicio del exón 5 del gen ALMS1; en la copia paterna del gen, detectaron una mutación de desplazamiento de cuadro. En 7 familias afectadas, Hearn et al. (2002) detectaron 6 mutaciones truncantes diferentes en el gen ALMS1 (véase, por ejemplo, 606844.0004-606844.0006). Hearn et al. (2002) afirmaron que ALMS1 fue el primer gen de enfermedad humana autosómica recesiva que se identificó como resultado de una translocación recíproca equilibrada.

Marshall et al. (2007) identificaron un total de 79 mutaciones en el gen ALMS1, incluyendo 55 mutaciones nuevas, entre 250 individuos con un diagnóstico clínico de síndrome de Alstrom de 206 familias no relacionadas. Había 32 mutaciones en el exón 16, 19 mutaciones en el exón 10 y 17 mutaciones en el exón 8, lo que sugiere que estas regiones representan puntos calientes de mutación. El alelo más común fue una deleción de 1 pb (10775delC; 606844.0003), identificada en el 12% de los alelos mutados. Se observaron haplotipos comunes en familias de ascendencia inglesa que portaban este alelo, lo que sugiere un efecto fundador. Un análisis de correlación genotipo-fenotipo en un subconjunto de 58 pacientes encontró una tendencia a las variantes causantes de la enfermedad en el exón 16 y un fenotipo más grave. Estos pacientes tendían a tener un inicio de degeneración de la retina antes de la edad de 1 año (p = 0,02), disfunción urológica (p = 0,02), cardiomiopatía dilatada (p = 0,03) y diabetes (p = 0,03). Se encontró una asociación significativa entre las alteraciones en el exón 8 y la enfermedad renal ausente, leve o retrasada (p = 0,0007).

En 3 hermanas turcas con síndrome de Alstrom, Ozgul et al. (2007) identificaron una mutación homocigota en el gen ALMS1 (606844.0007).

En 2 primos con síndrome de Alstrom de un pedigrí turco consanguíneo, Taskesen et al. (2012) identificaron homocigosidad para la inserción de un nuevo retrotransposón Alu en el exón 16 del gen ALMS1 (606844.0008). El varón gravemente afectado era totalmente ciego y tenía pérdida de audición neurosensorial bilateral, obesidad troncal, baja estatura, hipertensión leve, hipogonadismo, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, diabetes mellitus de tipo 2, hiperlipidemia, hipotiroidismo subclínico, hipertrofia ventricular izquierda, hepatoesplenomegalia e insuficiencia renal; murió a los 14 años de edad por un fallo orgánico múltiple tras un episodio de gastroenteritis aguda. Tenía 4 hermanos mayores que habían fallecido por causas desconocidas durante el primer año de vida. Su prima de 6 años desarrolló pérdida de visión y obesidad en la primera infancia y tenía hipertrigliceridemia pero, por lo demás, una función hepática, pulmonar, cardiaca y renal normal y una audición normal. Tenía un hermano mayor que había muerto a los 6 meses de edad por causas desconocidas. El alelo ALMS1(Alu) se detectó en 2 (6,9%) de 29 individuos no afectados del mismo pueblo turco que el pedigrí afectado, pero no se encontró en 50 controles turcos no relacionados. No se habían notificado características clínicas consistentes con el síndrome de Alstrom en las generaciones anteriores del pedigrí, y no se identificaron otros individuos afectados en el pueblo.

Estudios de exclusión

Collin et al. (1999) excluyeron el gen del factor de crecimiento transformante alfa (190170) como candidato para el síndrome de Alstrom.

Collin et al. (2005) generaron un modelo de ratón del síndrome de Alstrom utilizando una línea de células ES con el gen Alms1. Los ratones Alms1 -/- desarrollaron características similares a las de los pacientes humanos con ALMS, incluyendo obesidad, hipogonadismo, hiperinsulinemia, disfunción de la retina y pérdida de audición de aparición tardía. La resistencia a la insulina y el aumento de peso corporal fueron evidentes entre las 8 y 12 semanas de edad, y la hiperglucemia se manifestó a las 16 semanas de edad. Los ratones Alms1 -/- mostraron respuestas auditivas anormales en el tronco cerebral después de los 8 meses de edad. Se observó tempranamente una disminución de la respuesta de la onda b del ERG de conos, seguida de la degeneración de las células fotorreceptoras. La microscopía electrónica reveló la acumulación de vesículas intracelulares en los segmentos internos de los fotorreceptores, mientras que el análisis inmunohistoquímico mostró una mala localización de la rodopsina (RHO; 180380) en la capa nuclear externa. Collin et al. (2005) sugirieron que ALMS1 puede desempeñar un papel en el tráfico intracelular.

Li et al. (2007) estudiaron un modelo de ratón del síndrome de Alstrom en el que la proteína Alms1 estaba terminada prematuramente en 2.130 aminoácidos. Los fibroblastos primarios y las células renales de los ratones mutantes homocigotos expresaban tanto el ARNm como la proteína mutante, y mostraban cilios primarios normales y una localización normal de la proteína mutante. Los ratones mutantes homocigotos aumentaron de peso más rápidamente que los ratones de tipo salvaje debido a un aumento de la masa grasa, y tenían una química anormal de los lípidos en la sangre, una formación defectuosa de esperma y un transporte defectuoso de rodopsina en la retina. A los 6 meses de edad, los ratones mutantes homocigotos desarrollaban múltiples túbulos corticales dilatados, y los animales más viejos mostraban pérdida de cilios de los túbulos proximales del riñón, lo que se asociaba con focos de apoptosis o proliferación.