Entrada OMIM – # 302060 – SÍNDROME DE BARTH; BTHS

TEXTO

Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada porque el síndrome de Barth, también conocido como aciduria 3-metilglutacónica tipo II (MGCA2), está causado por una mutación en el gen de la tafazzina (TAZ; 300394) en el cromosoma Xq28.

El síndrome de Barth (BTHS) es una enfermedad ligada al cromosoma X que se caracteriza convencionalmente por una cardiomiopatía dilatada (CMD) con fibroelastosis endocárdica (EFE), una miopatía esquelética predominantemente proximal, retraso en el crecimiento, neutropenia y aciduria orgánica, particularmente exceso de ácido 3-metilglutacónico. Las características de la enfermedad que son menos conocidas incluyen la cardiomiopatía hipertrófica, la no compactación ventricular izquierda aislada (LVNC), la arritmia ventricular, el retraso motor, la falta de apetito, la fatiga y la intolerancia al ejercicio, la hipoglucemia, la acidosis láctica, la hiperamonemia y el dramático crecimiento tardío de recuperación tras el retraso del crecimiento durante la infancia (resumen de Steward et al., 2010).

Para una descripción fenotípica y una discusión de la heterogeneidad genética de la aciduria 3-metilglutacónica, véase MGCA tipo I (250950).

Barth et al. (1981, 1983) describieron un gran pedigrí holandés que mostraba la herencia ligada al cromosoma X de un trastorno caracterizado por cardiomiopatía dilatada, neutropenia, miopatía esquelética y mitocondrias anormales. Por microscopía electrónica, las mitocondrias mostraban cristas concéntricas y apretadas y ocasionales cuerpos de inclusión.

Hodgson et al. (1987) pensaron que el mismo trastorno estaba presente en la familia de la que informaron, en la que muchos varones de al menos 3 generaciones y 7 hermandades conectadas a través de hembras murieron entre los 3 días y los 31 meses de edad por sepsis debida a agranulocitosis o por fallo cardíaco. Se observó una debilidad de los músculos esqueléticos, con excepción de los músculos extraoculares y bulbares. Se encontró granulocitopenia ya en las muestras de sangre del cordón umbilical. La diferenciación en la médula ósea se detuvo en la etapa de los mielocitos. Ninguno de los niños presentaba una anomalía estructural grave en el corazón. Se documentó fibroelastosis endocárdica en 2, y en 1 de ellos, la microscopía electrónica demostró anormalidad de las mitocondrias.

Hodgson et al. (1987) también sugirieron que la familia reportada por Neustein et al. (1979) tenía el mismo trastorno. Neustein et al. (1979) demostraron la existencia de mitocondrias anormales en el examen microscópico electrónico de una biopsia endomiocárdica transvascular de un bebé con cardiomiopatía e insuficiencia cardíaca congestiva crónica. En la autopsia, se observaron mitocondrias anormales similares en el músculo esquelético, el hígado y los riñones. En otros tres varones de dos familias emparentadas como primos hermanos o primos hermanos, la autopsia mostró fibroelastosis endocárdica y, por microscopía electrónica, mitocondrias anormales. Un heterocigoto no mostró ninguna anomalía en la biopsia del músculo esquelético. No se mencionó la neutropenia en los varones afectados.

Ino et al. (1988) informaron de casos de cardiomiopatía dilatada, baja estatura y metabolismo anormal de la carnitina.

Fixler et al. (1970) describieron 4 varones en 3 hermandades, emparentados por vía femenina, con la forma contraída de fibroelastosis endocárdica, que se asocia frecuentemente con malformaciones del corazón. Los varones afectados murieron de insuficiencia cardíaca en los primeros años de vida. Lindenbaum et al. (1973) describieron una estirpe británica en la que había 2 varones en 2 generaciones con fibroelastosis endocárdica. El proponente y un primo hermano varón de su madre murieron en la infancia de «problemas cardíacos». Las autopsias de ambos confirmaron el tipo de fibroelastosis endocárdica primaria dilatada. Uno de ellos no tenía ningún otro defecto de nacimiento; el otro tenía un riñón izquierdo hipoplásico. Varios otros varones de esta familia murieron antes de los dos años de edad. Este patrón de herencia, junto con los hallazgos de Fixler et al. (1970), sugieren una transmisión ligada al cromosoma X. Westwood et al. (1975) describieron una familia con un pedigrí consistente con la herencia recesiva ligada al X en 3 varones en generaciones sucesivas.

Kelley et al. (1989, 1991) elaboraron el cuadro clínico de este trastorno sobre la base de 7 varones afectados de 5 familias no relacionadas con cardiomiopatía dilatada, retraso del crecimiento, neutropenia y niveles urinarios persistentemente elevados de 3-metilglutaconato, 3-metilglutarato y 2-etilhidracrilato. El curso clínico del trastorno se caracterizó por una enfermedad cardíaca grave o letal e infecciones recurrentes durante la lactancia y la primera infancia, pero una mejora relativa en la infancia posterior. La presentación inicial del síndrome variaba desde una miocardiopatía dilatada congénita hasta una insuficiencia cardíaca congestiva infantil o una neutropenia aislada sin evidencia clínica de enfermedad cardíaca. La excreción de 3-metilglutaconato y 3-metilglutarato parecía ser independiente del metabolismo de la leucina, el presunto precursor de estos ácidos orgánicos. Chitayat et al. (1992) denominaron a esta forma de aciduria 3-metilglutacónica como tipo II.

Orstavik et al. (1993) informaron de 3 familias con una posible cardiomiopatía congestiva ligada al cromosoma X asociada a anomalías específicas de las mitocondrias. El trastorno cardíaco se presentó como fibroelastosis endocárdica con muerte neonatal en 2 hermanos de 1 familia y como insuficiencia cardíaca y muerte en la infancia en 2 hermanos de las otras 2 familias. En 1 familia, un tío materno también puede estar afectado. En 1 de los niños se observó pioderma y neutropenia. La microscopía electrónica del músculo cardíaco mostró un aumento del número de mitocondrias y condensaciones cristalinas mitocondriales anormales e inclusiones paracristalinas en todas las familias.

Ades et al. (1993) estudiaron una gran familia australiana sin antepasados holandeses conocidos en la que los varones afectados a lo largo de 3 generaciones tenían cardiomiopatía dilatada, baja estatura y neutropenia. La edad en el momento del diagnóstico oscilaba entre 6 semanas y 10 años, con una edad máxima de supervivencia registrada de 10 años y 3 meses. Se dispone de detalles clínicos de 6 niños, 4 fallecidos y 2 vivos. Los marcadores clínicos más consistentes de la enfermedad fueron la cardiomiopatía y el fracaso progresivo del crecimiento con la disminución de la velocidad de la longitud y el peso a lo largo del tiempo. Algunos pacientes presentaban fibroelastosis endocárdica. La neutropenia era congénita y persistente en 1 niño, recurrente en 2 y documentada una vez en otro. La miopatía esquelética estaba presente en 3 niños y se anunciaba por un retraso en el desarrollo motor grueso o una marcha anormal. Un niño presentaba una neuropatía periférica clínica y signos neurooftalmológicos complejos, lo que sugiere una afectación de la parte inferior del cerebro medio y posiblemente del cerebelo. Ades et al. (1993) señalaron que la oftalmoplejía es un hallazgo reconocido en las miopatías mitocondriales, pero no se había informado previamente en pacientes con síndrome de Barth. Los hallazgos adicionales incluían talipes equinovarus en 2 niños, uno de los cuales también tenía anomalías faciales menores y pectus excavatum congénito.

Christodoulou et al. (1994) describieron 6 casos de síndrome de Barth de 4 familias, incluyendo 5 pacientes que seguían vivos a las edades de 11 meses, 2 años, 5,9 años, 6,5 años y 13 años. Los autores observaron que los síntomas neuromusculares y cardiovasculares y la gravedad de las infecciones tendían a mejorar con la edad, mientras que la baja estatura persistía. Además, observaron facies miopática y una calidad nasal del habla en sus casos. Las anomalías de los ácidos orgánicos en la orina y la deficiencia de carnitina en el plasma fueron hallazgos inconsistentes.

Gedeon et al. (1995) informaron de una gran familia australiana en la que los niños varones murieron de miocardiopatía dilatada congénita. Había una fuerte historia familiar de muertes inexplicables en bebés varones durante al menos 4 generaciones en un patrón consistente con la herencia recesiva ligada al X. La muerte siempre se produjo en la primera infancia, sin el desarrollo de los rasgos característicos asociados al síndrome de Barth, como la miopatía esquelética, la baja estatura y la neutropenia. Dos de los pacientes también tenían talipes equinovares. Originalmente se pensó que los miembros afectados de esta familia tenían una forma de miocardiopatía dilatada, que fue designada CMD3A.

Bleyl et al. (1997) describieron los hallazgos clínicos y patológicos de una familia de Utah de 4 generaciones en la que 6 varones estaban afectados por una miocardiopatía grave ligada al cromosoma X. Los hallazgos consistentes incluían la aparición neonatal de disfunción ventricular, frecuentemente complicada por arritmias e insuficiencia cardíaca durante el primer año. Se observó un retraso en el crecimiento en 4 de los pacientes, neutropenia en 2 y un paciente tenía debilidad muscular. Los hallazgos electrocardiográficos fueron diagnósticos de no compactación aislada del miocardio del ventrículo izquierdo (LVNC) (Chin et al., 1990). Los ecocardiogramas fetales obtenidos entre las semanas 24 y 30 de gestación en 3 de los varones afectados mostraron una dilatación del ventrículo izquierdo en 1, pero no fueron diagnósticos de la CNVI en ninguno de los pacientes. Cuatro de los individuos afectados murieron durante la infancia, 1 sufrió un fallo cardíaco a los 8 meses de edad y 1 estaba vivo tras un trasplante cardíaco a los 9 meses. Los corazones de los niños que murieron o fueron trasplantados mostraban dilatación e hipertrofia, con trabeculaciones ventriculares gruesas y profundas dentro del ventrículo izquierdo, y una fibroelastosis endocárdica prominente, característica de la CMLV. Desde el punto de vista histológico, el miocardio mostraba fascículos de miocitos dispuestos de forma suelta, especialmente en las regiones subepicárdicas y más prominentes en el ventrículo izquierdo. En algunos miocitos ventriculares había mitocondrias marcadamente alargadas. Con el trasplante cardíaco, un paciente había sobrevivido hasta la edad de 7 años en el momento del informe; con un tratamiento médico agresivo, otro paciente estaba vivo a la edad de 14 meses.

Marziliano et al. (2007) informaron de un niño de 12 años con síndrome de Barth. El niño tenía no compactación ventricular izquierda y miocardiopatía dilatada, que se detectó a los 3 meses, miopatía esquelética, úlceras aftosas orales recurrentes y neutropenia cíclica. La función ventricular izquierda mejoró progresivamente a partir de los 5 años y pasó a ser subclínica y normal; a los 11 años presentó úlceras recurrentes y signos de miopatía, incluyendo debilidad y atrofia muscular. El análisis molecular identificó una mutación en el gen TAZ (300394.0012) heredada de su madre no afectada. También era heterocigoto para una mutación en el gen LDB3 (605906), que se asocia a la no compactación del ventrículo izquierdo. El padre y el hermano del paciente también eran portadores de la mutación LDB3 y presentaban evidencias de trabeculación ventricular izquierda en las imágenes sin disfunción. El significado de la mutación LDB3 no estaba claro.

Hastings et al. (2009) estudiaron a 12 pacientes de 10 familias con síndrome de Barth con mutación probada (véase, por ejemplo, 300394.0006) y observaron similitud en los rasgos faciales de los niños. La facies característica era más evidente en la infancia e incluía una frente alta y ancha, una cara redonda con mentón prominente y mejillas llenas, orejas grandes y ojos hundidos. Los rasgos se hicieron menos evidentes durante la pubertad y en la edad adulta, con pérdida de la prominencia de las mejillas. El rasgo más llamativo fue el desarrollo de la estatura ginoide y la distribución de la grasa durante el período puberal tardío de crecimiento «de recuperación».

Steward et al. (2010) informaron de que 6 de 19 familias del Reino Unido con síndrome de Barth demostrado genética y bioquímicamente (véase, por ejemplo, 300394.0006) tenían pérdidas fetales masculinas y nacimientos muertos, además de enfermedades neonatales graves o muerte. En estas familias, se produjeron múltiples abortos espontáneos de fetos masculinos, 9 varones nacieron muertos y 14 varones murieron como neonatos o bebés, pero no hubo abortos espontáneos, mortinatos ni muertes infantiles de mujeres. Se demostró definitivamente la existencia de DTHB en 5 varones con aparición fetal de DMC con o sin hidropesía, fibroelastosis endocárdica y/o falta de compactación del ventrículo izquierdo. Steward et al. (2010) sugirieron que el síndrome de Barth es una causa poco reconocida de muerte fetal masculina.

Thompson et al. (2016) llevaron a cabo una investigación multidisciplinar en la que participaron 42 pacientes con BTHS, incluyendo ecocardiogramas, pruebas de fuerza muscular, pruebas de capacidad de ejercicio funcional, evaluaciones de actividad física, análisis de cardiolipina, análisis de ácido 3-metilglutacónico y revisión de los datos del genotipo. La ecocardiografía reveló una considerable variabilidad en las características cardíacas. En cambio, casi todos los pacientes tenían una capacidad de ejercicio funcional significativamente reducida. El análisis multivariante reveló relaciones significativas entre el ratio de cardiolipina y la masa ventricular izquierda y entre el ratio de cardiolipina y la capacidad de ejercicio funcional.

Las mujeres portadoras

Las mujeres portadoras del gen BTHS parecen estar sanas. Esto podría deberse a una selección contra las células que tienen el alelo mutante en el cromosoma X activo. Por ello, Orstavik et al. (1998) analizaron la inactivación del cromosoma X en 16 portadoras obligadas de BTHS de 6 familias, utilizando la PCR de una repetición polimórfica CAG en el primer exón del gen del receptor de andrógenos (AR; 313700). En 6 portadoras se demostró un patrón de inactivación del cromosoma X extremadamente sesgado (igual o superior a 95:5), que no se encontró en 148 controles femeninos. El patrón sesgado en 2 portadoras de 1 familia se confirmó en el ADN de fibroblastos cultivados. Cinco portadoras de 2 familias tenían un patrón sesgado, entre 80:20 y menos de 95:5, un patrón que sólo se encontró en 11 de las 148 mujeres de control. De las 11 portadoras con un patrón sesgado, el origen parental del cromosoma X inactivo era materno en los 7 casos en los que se pudo determinar. En 2 familias se encontraron portadores con un patrón extremadamente sesgado y portadores con un patrón aleatorio. La inactivación X sesgada en 11 de los 16 portadores es probablemente el resultado de una selección contra las células con el gen mutado en el cromosoma X activo. Dado que el BTHS también muestra una gran variación clínica dentro de las familias, es probable que haya factores adicionales que influyan en la expresión del fenotipo. Dichos factores también pueden influir en el mecanismo de selección en los portadores.

Barth (2005) afirmó que no se habían notificado mujeres portadoras obligadas o genéticamente probadas con síntomas de la enfermedad, y que la supervivencia de las portadoras no difería de la población general.

Revisiones

Barth et al. (2004) actualizaron la información sobre el síndrome de Barth. Tras la predicción de que el gen TAZ codifica una o más aciltransferasas (Neuwald, 1997), los estudios de lípidos en pacientes con síndrome de Barth mostraron una deficiencia de cardiolipina, especialmente su forma tetralinoleoyl (L4-CL) (Vreken et al., 2000). Posteriormente se demostró la deficiencia de L4-CL en diversos tejidos de pacientes con síndrome de Barth (Schlame et al., 2002), siendo la determinación en plaquetas o en fibroblastos de piel cultivados la prueba bioquímica más específica. El síndrome de Barth fue el primer error innato del metabolismo identificado que afecta directamente a la cardiolipina, un componente de la membrana mitocondrial interna necesario para el correcto funcionamiento de la cadena de transporte de electrones. Barth et al. (2004) descubrieron que algunos pacientes con síndrome de Barth presentan una deficiencia de ácido docosahexaenoico y ácido araquidónico. Señalaron que había que modificar la impresión inicial de un trastorno infantil uniformemente letal. La distribución de la edad en 54 pacientes vivos oscilaba entre los neonatos y los 49 años y alcanzaba su punto máximo en torno a la pubertad. La mortalidad fue mayor en los primeros 4 años. Se proporcionó una actualización de una familia con miembros afectados en 3 generaciones sucesivas y, por inferencia, en 2 generaciones anteriores, informada por Barth et al. (1983).

Barth (2005) rastreó la historia médica de la miopatía cardioesquelética ligada al cromosoma X y la neutropenia (síndrome de Barth) hasta los estudios de la década de 1970 que sugerían un modo de herencia ligado al cromosoma X para algunas familias con la llamada fibroelastosis endocárdica, un término para el endocardio fibrótico de color blanco nacarado que se observa en la autopsia de los individuos afectados; Este término descriptivo cayó en desuso cuando el énfasis se trasladó al estudio de la dinámica cardíaca con la llegada de la ecocardiografía, centrándose en la miocardiopatía dilatada. El STB suele presentarse en la infancia con uno de los siguientes síntomas: retraso en el crecimiento, principalmente debido a la miocardiopatía dilatada; retraso en los hitos motores, con debilidad muscular proximal; o infecciones bacterianas y/o fúngicas debido a la neutropenia. Barth (2005) señaló que algunos pacientes alcanzan la edad adulta; sin embargo, existe una notable variabilidad intrafamiliar. La cardiomiopatía y la neutropenia son las principales causas de una elevada mortalidad, predominantemente en los primeros 5 años de vida. La debilidad proximal parece estar presente desde el nacimiento; puede observarse una leve debilidad facial, pero no hay dificultades con la deglución, los movimientos oculares o la ventilación. No hay progresión de la debilidad muscular ni pérdida de la deambulación. Un leve problema de aprendizaje puede formar parte del trastorno. El aumento de la excreción de ácido 3-metilglutacónico es el marcador bioquímico más característico de la enfermedad, aunque no está presente de forma invariable. El recuento de neutrófilos puede variar entre normal y cero. Aunque ya no es necesario para el diagnóstico, el análisis histoquímico de la biopsia muscular muestra con mayor frecuencia un aumento de las gotas de grasa sarcoplásmicas en la tinción de aceite-rojo-O, con cambios mínimos en las mitocondrias que se observan en la microscopía electrónica; las mitocondrias del músculo cardíaco en el SHBT muestran cambios brutos en la forma, el tamaño y la alineación de las cristas.

Cantlay et al. (1999) identificaron 5 familias no relacionadas en un periodo de 7 años en un hospital del área de Bristol, Inglaterra, con BTHS. Se encontraron mutaciones en el gen G4.5 en todos los casos (véase, por ejemplo, 300394.0006). Los autores se preguntan si el STB está infradiagnosticado y sugieren que se investigue cuidadosamente la presencia del STB en todos los lactantes o niños pequeños que presenten una miocardiopatía dilatada idiopática. Señalaron que la neutropenia asociada es variable y que los niveles de ácido 3-metilglutacónico en la orina fluctúan. Abogaron por el análisis de la mutación, si está disponible.

Valianpour et al. (2002) utilizaron cromatografía líquida de alto rendimiento-espectrometría de masas por electrolisis para cuantificar la cardiolipina total y las subclases moleculares en fibroblastos de 5 pacientes con síndrome de Barth y compararon los valores con los de un grupo de control sano y un grupo con otras enfermedades. Los pacientes con síndrome de Barth presentaban una disminución de las cardiolipinas totales y de las subclases de cardiolipinas, especialmente de la tetralinoleoil-cardiolipina. Sugirieron el uso de esta prueba bioquímica para el diagnóstico, seguido del análisis de mutaciones.

Steward et al. (2010) afirmaron que la base de datos genéticos de la Fundación del Síndrome de Barth conocía aproximadamente 160 casos no relacionados, y señalaron que había múltiples obstáculos para la determinación de los casos: el aumento relativamente pequeño de la excreción de ácidos orgánicos pasa fácilmente desapercibido o puede estar ausente; la neutropenia puede ser intermitente o inexistente; y a menudo se asume una etiología viral para la DMC aguda cuando se observa DMC en combinación con neutropenia, y este diagnóstico erróneo se ve agravado por la mejora a menudo notable de la DMC con la edad, lo que parece confirmar la sospecha de que el paciente se ha recuperado de un insulto viral agudo.

Ostman-Smith et al. (1994) describieron un caso de aciduria 3-metilglutacónica ligada al cromosoma X de tipo II en un bebé varón que ingresó en el hospital con insuficiencia cardíaca congestiva grave a la edad de 3 semanas. Se sospechó una causa metabólica para su cardiomiopatía dilatada debido al desarrollo en el electrocardiograma de una inusual forma de «joroba de camello» de las ondas T y el progresivo engrosamiento de la pared ventricular izquierda con una ecogenicidad creciente. Los digitálicos no proporcionaron una mejora sostenida y la suplementación con L-carnitina se asoció con un rápido deterioro del estado cardíaco y puede estar contraindicada en esta condición. En un momento en que el paciente estaba moribundo, grandes dosis de ácido pantoténico, un precursor de la coenzima A, produjeron una mejora espectacular y sostenida de la función miocárdica y del crecimiento, el recuento de células neutrófilas, la hipocolesterolemia y la hiperuricemia, lo que sugirió que la disponibilidad limitada de coenzima A era el proceso patológico fundamental en esta condición. Al cabo de 13 meses, la mejora clínica se había mantenido y la función miocárdica era casi normal. El pantotenol oral, a diferencia del ácido pantoténico, no fue eficaz. Dado que el defecto enzimático específico de este trastorno era entonces desconocido, el tratamiento dietético sugerido era totalmente empírico.

Barth et al. (2004) afirmaron que las primeras descripciones del síndrome de Barth se referían a la «fibroelastosis endocárdica ligada al cromosoma X» (EFE) debido al aspecto brillante y nacarado de la fibrosis del endocardio observada en la autopsia. Sin embargo, a medida que se desarrollaron los métodos para visualizar la dinámica del corazón in vivo, la falta de contracción adecuada se convirtió en el centro de atención y la terminología descriptiva cambió a ‘miocardiopatía dilatada.’

Por medio de estudios de ligamiento en la gran familia holandesa reportada por Barth et al. (1983), Bolhuis et al. (1991) demostraron que el locus BTHS está localizado en Xq28. El análisis de vinculación multipunto dio como resultado una puntuación máxima de lod de 5,24, siendo DXS305 el más cercano de los marcadores utilizados. Bolhuis et al. (1991) comentaron el gran número de genes que se han mapeado en Xq28, a pesar de su tamaño físico relativamente pequeño, que se estima de 5 a 6 Mb.

En una gran familia australiana en la que los varones afectados a lo largo de 3 generaciones tenían cardiomiopatía dilatada, baja estatura y neutropenia, Ades et al. (1991, 1993) encontraron una puntuación máxima de lod de 2,8 en theta = 0,0 con el marcador polimórfico DXS52 de Xq28.

En una gran familia australiana con miocardiopatía dilatada ligada al cromosoma X, Gedeon et al. (1995) encontraron la vinculación del trastorno a Xq28, obteniendo puntuaciones lod de 2,3 en theta = 0,0 con marcadores de repetición de dinucleótidos cerca de DXS15 y en F8C (300841). El límite proximal de la localización del gen en esta familia fue definido por una recombinación en DXS296, mientras que el límite distal no pudo ser diferenciado del telómero.

En una familia de Utah de 4 generaciones en la que los varones afectados presentaban disfunción ventricular en el primer año de vida, asociada a arritmias, insuficiencia cardiaca, no compactación ventricular izquierda aislada y retraso en el crecimiento, Bleyl et al. (1997) encontraron vinculación al cromosoma Xq28, obteniendo una puntuación máxima de lod de 3,64 (theta = 0) en DXS52. Los eventos de recombinación redujeron la región crítica a un intervalo de aproximadamente 6,8 Mb distal a DSX1193.

En un varón probando de cada una de las 4 familias no relacionadas con el síndrome de Barth, incluyendo el gran pedigrí holandés descrito originalmente por Barth et al. (1981, 1983) y la gran familia australiana estudiada por Ades et al. (1993), Bione et al. (1996) identificaron 4 mutaciones truncantes diferentes en el gen G4.5 (TAZ; 300394.0001-300394.0004). Las mutaciones se segregaron con la enfermedad en cada familia y no se encontraron en la población normal.

D’Adamo et al. (1997) analizaron el gen G4.5 en 8 probandos adicionales con síndrome de Barth e identificaron mutaciones en 6 de ellos (véase, por ejemplo, 300394.0006). También identificaron una deleción de 1 pb (300394.0005) en individuos afectados de la gran familia australiana de la que originalmente informaron Gedeon et al. (1995) como portadora de una cardiomiopatía infantil fatal ligada al cromosoma X, y una mutación sin sentido (300394.0014) en 2 familias no relacionadas diagnosticadas de fibroelastosis endocárdica, una de las cuales era la familia estudiada previamente por Lindenbaum et al. (1973). D’Adamo et al. (1997) señalaron que los datos clínicos de los pacientes de estas 3 últimas familias eran limitados y no se pudo establecer si estaban presentes otras características del síndrome de Barth; sugirieron que las mutaciones en el gen G4.5 deberían considerarse como una posible causa de la DMC infantil que afecta a los varones, incluso en ausencia de signos típicos del síndrome de Barth.

En una familia de Utah de 4 generaciones en la que los varones afectados presentaban disfunción ventricular en el primer año de vida, asociada a arritmias, insuficiencia cardíaca, no compactación ventricular izquierda aislada y retraso del crecimiento, Bleyl et al. (1997) identificaron una mutación sin sentido en el gen G4.5 (G197R; 300394.0006) que segregaba con la enfermedad y no se encontraba en 300 mujeres no relacionadas. Se observó neutropenia en 2 de los pacientes y debilidad muscular en 1.

Johnston et al. (1997) evaluaron 14 pedigríes del síndrome de Barth, incluidos los 5 pedigríes estudiados previamente por Kelley et al. (1991) y las 4 familias notificadas originalmente por Christodoulou et al. (1994), y encontraron mutaciones en el gen G4.5 en todos, incluidas 5 mutaciones sin sentido (véase, por ejemplo, 300394.0006), 4 mutaciones del sitio de empalme (véase, por ejemplo, 300394.0007), 3 deleciones, 1 inserción y 1 mutación sin sentido.

En individuos afectados y portadores obligados de 5 familias no relacionadas con el síndrome de Barth que se presentaron en un hospital de Bristol, Inglaterra, durante un período de 7 años, Cantlay et al. (1999) identificaron mutaciones en el gen G4.5 (véase, por ejemplo, 300394.0006). Los autores sugirieron que el síndrome de Barth puede ser más común de lo que se creía, y concluyeron que todos los niños varones jóvenes con miocardiopatía dilatada idiopática deben ser investigados para detectar el síndrome de Barth subyacente.

Chen et al. (2002) analizaron el gen G4.5 en 27 pacientes japoneses con no compactación ventricular izquierda aislada, incluyendo 14 casos familiares de 10 familias y 13 casos esporádicos, e identificaron una mutación del sitio de empalme en 1 familia (300394.0013) que no se encontró en 100 japoneses o 100 controles caucásicos. Esta última familia tenía una historia de muerte infantil masculina inexplicable, en la que el probando y un pariente masculino lejano presentaron a los 2 y 3 meses de edad, respectivamente, una insuficiencia cardíaca. Ni el paciente ni ningún otro miembro de la familia presentaban signos del síndrome de Barth, como retraso en el crecimiento o miopatía esquelética. La revisión de las mutaciones G4.5 identificadas hasta la fecha en 38 casos notificados de síndrome de Barth y otras miocardiopatías no reveló ninguna correlación entre la localización o el tipo de mutación y el fenotipo cardíaco o la gravedad de la enfermedad.

Schlame y Ren (2006) proporcionaron una visión general de las bases moleculares del síndrome de Barth, sugiriendo que la remodelación acil-específica de la cardiolipina por la tafazzina promueve la uniformidad estructural y la simetría molecular entre las especies moleculares de la cardiolipina, y que la inhibición de esta vía conduce a cambios en la arquitectura y la función mitocondrial.

En las familias estudiadas por Johnston et al. (1997), no se encontró correlación entre la localización o el tipo de mutación en ninguna de las anomalías clínicas o de laboratorio del síndrome de Barth, lo que sugiere que hay factores adicionales que modifican la expresión del fenotipo de Barth. Las historias clínicas de la mayoría de los sujetos investigados por Johnston et al. (1997) habían sido reportadas por Kelley et al. (1991) o por Christodoulou et al. (1994). El diagnóstico del síndrome de Barth se basó en la tríada de cardiomiopatía dilatada, neutropenia y aumento de la aciduria 3-metilglutacónica en los varones.

Xu et al. (2006) generaron mutantes homocigóticos de Drosophila que no podían expresar la tafazzina de longitud completa y observaron una reducción del 80% de la cardiolipina con diversificación de su composición molecular, similar a los cambios observados en los pacientes con síndrome de Barth. Otros fosfolípidos no se vieron afectados. Las moscas con la mutación de tafazzin mostraron una actividad locomotora reducida, y sus músculos de vuelo indirecto mostraban frecuentes anomalías mitocondriales, sobre todo en las membranas de las cristas. Xu et al. (2006) concluyeron que la falta de tafazzina de longitud completa es responsable de la deficiencia de cardiolipina, que es parte integral del mecanismo de la enfermedad y conduce a la miopatía mitocondrial.

Usando el ARN de interferencia, Acehan et al. (2011) generaron ratones con deficiencia de tafazzina, el primer sistema modelo de mamíferos para el síndrome de Barth. Los ratones con deficiencia de tafazzina se desarrollaron normalmente durante los primeros 2 meses, pero a los 8 meses pesaban un 17% menos que sus compañeros de camada de control. La supresión de Tafazzin dio lugar a una drástica disminución de la cardiolipina tetralinoleoyl en los músculos cardíacos y esqueléticos y a la acumulación de monolisocardiolipinas y especies moleculares de cardiolipina con grupos acilo aberrantes. La microscopía electrónica reveló cambios patológicos en las mitocondrias, las miofibrillas y las membranas asociadas a las mitocondrias en los músculos esqueléticos y cardíacos. No se observó ningún efecto general sobre los parámetros medidos de la función cardíaca a los 2 meses de edad en los ratones deficientes en tafazzin, pero la ecocardiografía y la resonancia magnética a los 8 meses revelaron graves anomalías cardíacas, incluida la dilatación del ventrículo izquierdo, la reducción de la masa del ventrículo izquierdo y la depresión del acortamiento fraccional y la fracción de eyección.