¿Es la aortopatía en la valvulopatía aórtica bicúspide un defecto congénito o el resultado de una hemodinámica anormal? Una reevaluación crítica de un argumento unilateral

Resumen

Aunque existen pruebas suficientes de que la válvula aórtica bicúspide (VAB) es un trastorno heredable, existe una gran controversia en cuanto a la patogénesis de la dilatación de la aorta proximal. La teoría hemodinámica fue la primera explicación de la aortopatía de la VAB. Sin embargo, la teoría genética se ha hecho cada vez más popular en la última década y ahora puede considerarse la claramente dominante. La creencia generalizada de que la enfermedad de BAV es un trastorno congénito del tejido conectivo vascular ha dado lugar a recomendaciones de tratamiento más agresivas de la aorta proximal en dichos pacientes, aproximándose a las recomendaciones de tratamiento de la aorta para los pacientes con síndrome de Marfan. Cada vez hay más pruebas de que la VAB «clínicamente normal» se asocia a patrones de flujo anormales y a un aumento asimétrico de la tensión de la pared en la aorta proximal. Recientes estudios in vitro e in vivo sobre la función de la VAB proporcionan una visión hemodinámica única de los diferentes fenotipos de la enfermedad de la VAB y la asimetría de la aortopatía correspondiente, incluso en presencia de una VAB «clínicamente normal». Por otra parte, existe un subgrupo de pacientes varones jóvenes con VAB y un fenotipo de dilatación radicular, que pueden presentar la forma predominantemente genética de la enfermedad del VAB. Ante estos importantes hallazgos, creemos que es oportuna y apropiada una revisión crítica de este problema clínico, ya que la teoría de la aortopatía de VAB que prevalece afecta sin duda al enfoque quirúrgico de esta entidad clínica común. Un análisis minucioso de la literatura reciente muestra una cantidad creciente de pruebas que apoyan la teoría hemodinámica de la aortopatía en pacientes con enfermedad de BAV. Los datos de estudios recientes requieren una reevaluación de nuestro abrumador apoyo a la teoría genética, y nos obligan a reconocer que la hemodinámica desempeña un papel importante en el desarrollo de este proceso patológico. Dada la marcada heterogeneidad de la enfermedad de la VAB, se necesitan más estudios para determinar con mayor precisión qué teoría es la «correcta» para explicar los tipos obviamente diferentes de aortopatía asociada a la VAB.

1 Introducción

La válvula aórtica bicúspide (VAB) es la anomalía congénita más común del corazón humano, y afecta aproximadamente al 1-2% de la población general . Se estima que una morfología bicúspide dará lugar a problemas estructurales de la válvula aórtica (estenosis o regurgitación) en todos los pacientes que vivan lo suficiente como para manifestarlos . La enfermedad BAV es responsable de más morbilidad y mortalidad que todas las demás cardiopatías congénitas juntas . Se ha demostrado que las mutaciones en el gen NOTCH1 están asociadas al desarrollo de la BAV.

En las personas con BAV, las dimensiones de la aorta proximal (especialmente la aorta ascendente tubular) son significativamente mayores que las de las personas con válvula aórtica tricúspide, incluso en ausencia de alteraciones hemodinámicas valvulares significativas . Esto se ha relacionado empíricamente con un mayor riesgo de complicaciones aórticas agudas en los pacientes con VAB. Aunque existen pruebas adecuadas de que la VAB es un trastorno heredable (es decir, una enfermedad autosómica dominante con penetrancia incompleta), existe una gran controversia en cuanto a la patogénesis de la dilatación de la aorta proximal. Las dos principales teorías que explican el fenómeno de la aortopatía en la enfermedad de BAV son (1) la teoría genética, según la cual la presencia de fragilidad de la pared aórtica es consecuencia de un defecto de desarrollo común que afecta a la válvula aórtica y a la pared aórtica; (2) la teoría hemodinámica, según la cual el estrés hemodinámico anormal en la pared aórtica inducido por el flujo turbulento excéntrico a través de la válvula bicúspide conduce a la posterior aortopatía.

Aunque la teoría hemodinámica fue la primera explicación de la aortopatía de la VAB, la teoría genética se ha hecho cada vez más popular en la última década y ahora puede considerarse la claramente dominante. Una cantidad cada vez mayor de investigaciones clínicas y de ciencias básicas se ha centrado en la aortopatía de BAV en la literatura de cirugía cardíaca y cardiología. La creencia generalizada de que la enfermedad de BAV es un trastorno congénito del tejido conectivo vascular ha conducido a recomendaciones de tratamiento más agresivas de la aorta proximal en dichos pacientes, aproximándose a las recomendaciones de tratamiento de la aorta para los pacientes con síndrome de Marfan . Sin embargo, la estrategia de tratamiento quirúrgico agresivo de la aortopatía en la enfermedad de BAV ha sido cuestionada por algunos.

A la vista de los recientes e importantes hallazgos in vitro e in vivo sobre la función de la BAV , consideramos necesario abordar de nuevo la cuestión de la patogénesis de la aortopatía asociada a la BAV. Creemos que una revisión crítica de este problema clínico es oportuna y apropiada, ya que la teoría predominante sobre la aortopatía asociada al VAB afecta sin duda al enfoque quirúrgico de esta entidad clínica común.

Se realizó una búsqueda sistemática en la base de datos de PubMed de artículos en inglés utilizando los encabezamientos de los temas «BAV aortopathy» (aortopatía asociada al VAB), «BAV and ascending aorta» (aorta ascendente), «BAV and aortic aneurysm» (aneurisma aórtico) y «BAV and aortic complications» (complicaciones aórticas). También se identificaron publicaciones a partir de las referencias de los artículos recuperados. Esta búsqueda dio lugar a 196 publicaciones, todas las cuales fueron revisadas individualmente para determinar su idoneidad. Se encontró un total de 49 artículos metodológicamente sólidos y apropiados para esta revisión, después de excluir los datos duplicados, los informes de casos, las series de casos de número limitado (es decir, que incluían menos de 15 individuos) y los estudios de seguimiento con el período de vigilancia limitado (es decir, tiempo medio de seguimiento inferior a 5 años).

2 Destino de la aorta proximal en pacientes con BAV después de la sustitución de la válvula aórtica aislada

Según la teoría genética de la BAV-aortopatía, el agrandamiento de la aorta proximal progresaría después de la cirugía de sustitución de la válvula aórtica (AVR) aislada y conduciría a complicaciones vasculares importantes (es decir, disección o rotura de la aorta) en una proporción significativa de dichos pacientes. Esta situación suele darse en pacientes con síndrome de Marfan y otros trastornos congénitos del tejido conectivo. Por lo tanto, la primera pregunta es: ¿sabemos realmente qué ocurre con la aorta proximal durante el seguimiento a largo plazo después de un RVA aislado en pacientes con VAB?

Dada la alta prevalencia de la enfermedad de VAB en la población general, hay una notable escasez de datos sobre los resultados a largo plazo después de un RVA aislado en dichos pacientes. Hemos realizado una revisión exhaustiva de la literatura y sólo hemos podido identificar tres estudios de seguimiento metodológicamente sólidos sobre este tema. Los resultados y conclusiones correspondientes son muy controvertidos, y van desde una evolución a largo plazo bastante benigna (una reintervención por aneurisma aórtico en un subgrupo de 252 pacientes con VAB seguidos durante 8,9 ± 6,3 años) en la publicación de Goland et al. hasta una evolución postoperatoria marcadamente desfavorable (ocho eventos aórticos tardíos y siete muertes súbitas en el subgrupo de 50 pacientes con VAB seguidos durante 19,5 ± 3,9 años) en el estudio de Russo y colaboradores . Sin embargo, este último estudio consistía en una pequeña cohorte de pacientes con VAB con características bastante inusuales: ningún paciente tenía una dilatación de la aorta proximal en el momento de la cirugía y ningún paciente tenía antecedentes de hipertensión arterial en el preoperatorio. El análisis acumulativo de los resultados de estos tres estudios muestra que aproximadamente entre el 5 y el 30% de los pacientes con VAB pueden sufrir eventos aórticos tardíos entre 10 y 20 años después de la intervención quirúrgica (tabla 1). Sin embargo, la incidencia de disección o rotura aórtica documentada fue considerablemente baja en estos estudios: sólo seis eventos en 5.288 pacientes-año acumulados. Aunque en la actualidad se desconoce la tasa exacta de complicaciones aórticas en pacientes con síndrome de Marfan, la tasa estimada por un grupo de expertos es sin duda mucho más alta que la observada en nuestra revisión de la literatura sobre BAV . Otros autores también han informado de una baja incidencia de eventos aórticos agudos en la enfermedad de BAV . El reciente estudio comunitario de Michelena y colaboradores documentó una excelente supervivencia y ninguna disección aórtica en un período de seguimiento de 20 años en pacientes con VAB sin una disfunción significativa de la válvula aórtica . Además, una variabilidad tan elevada en la incidencia de eventos aórticos tardíos (i.e, 5-30% a lo largo de una media de 13 años) puede indicar diferencias significativas en las características de los pacientes entre los distintos estudios.

La información anterior lleva a una segunda pregunta importante: ¿existen factores predictivos de eventos aórticos tardíos en pacientes con VAB tras la RVA aislada? Lamentablemente, esta pregunta tampoco ha sido evaluada adecuadamente en la literatura. Intuitivamente, las mayores dimensiones de la aorta ascendente en el momento de la cirugía de la válvula aórtica (es decir, ≥45 mm) podrían estar asociadas a una mayor tasa de eventos aórticos tardíos, como defienden Borger et al. . Sin embargo, esto plantea a su vez otra cuestión: ¿se comporta una aorta ascendente leve o moderadamente dilatada en la enfermedad de la VAB de forma diferente a la aorta ascendente de dimensiones comparables en el paciente con válvula aórtica tricúspide (VAT) después de la RVA? Por lo que sabemos, aún no se ha realizado un estudio de este tipo. Andrus y sus colaboradores analizaron la evolución natural de los aneurismas de la aorta ascendente tras la RVA en su estudio de seguimiento. Sin embargo, sólo la mitad de los pacientes tenían un diámetro inicial de la aorta ascendente superior a 3,5 cm y sólo el 13% (24/187 pacientes) tenían una lesión congénita de la válvula aórtica en este estudio. En dicho estudio no se pudieron identificar características clínicas o valvulares que predijeran una dilatación progresiva de la aorta ascendente. Davies y colaboradores informaron recientemente sobre la evolución de la naturaleza de los aneurismas de la aorta ascendente en el contexto de una VAB no sustituida en comparación con la VAT. Todos los acontecimientos aórticos adversos (es decir, rotura, disección y muerte) se produjeron en tasas similares y con diámetros aórticos similares en ambos grupos (es decir, BAV frente a TAV) en este estudio. Además, los autores pudieron demostrar claramente la fuerte relación entre los acontecimientos aórticos adversos y la presencia de estenosis de la válvula aórtica en el subgrupo de BAV.

Podemos concluir de la información anterior que los datos disponibles no son suficientes para dilucidar la historia natural de la aorta proximal después de la RVA en pacientes con BAV. La incidencia de eventos aórticos tardíos en los estudios citados anteriormente parece ser considerablemente menor de lo que cabría esperar para los trastornos del tejido conectivo (p. ej, Síndrome de Marfan).

3 Enfermedad de BAV frente a síndrome de Marfan

Uno de los principales argumentos de los defensores de la teoría genética de la aortopatía de BAV ha sido el frecuente hallazgo histológico de degeneración medial quística en la pared de la aorta ascendente en pacientes con BAV, similar a la observada en las aortas de Marfan . Sin embargo, también se han demostrado cambios mediales similares en la dilatación y/o disección aórtica, independientemente de la etiología, lo que indica el carácter inespecífico de la degeneración medial quística . Además, recientes investigaciones biomoleculares han mostrado algunas diferencias importantes en el patrón de expresión de las proteínas de la matriz extracelular en las aortas de BAV frente a las de Marfan . A diferencia de las aortas de Marfan, la respuesta de remodelación tisular (es decir, la expresión de fibronectina, tenascina y colágenos de tipo I y III) se encuentra distribuida asimétricamente en la convexidad frente a la concavidad de las aortas de BAV. Este patrón asimétrico en la expresión de las proteínas de la matriz extracelular en las aortas de BAV se ha planteado como resultado de la remodelación vascular inducida por el estrés de la pared aórtica, lo que da más credibilidad a la teoría hemodinámica de la aortopatía asociada a BAV.

La segunda supuesta similitud entre la enfermedad de BAV y el síndrome de Marfan ha sido la participación observada de la arteria pulmonar en el proceso de dilatación. Dado que la arteria pulmonar tiene el mismo origen embriológico que la aorta, la similitud de los cambios histológicos y la dilatación de la arteria pulmonar en la enfermedad de BAV sería una prueba sólida que apoyaría el origen genético de la aortopatía de BAV. Sin embargo, algunas investigaciones más recientes y un análisis biomolecular en profundidad realizado por Schmid y colaboradores han demostrado de forma convincente que la arteria pulmonar principal no está patológicamente implicada en la enfermedad de BAV. Además, el aneurisma de la arteria pulmonar en la enfermedad de BAV es extremadamente raro, a diferencia del síndrome de Marfan.

Además, un análisis ecocardiográfico realizado por Beroukhim y colaboradores mostró un patrón anatómico diferente de dilatación aórtica en los niños con BAV frente al síndrome de Marfan . Los niños con BAV tenían unas dimensiones aórticas significativamente mayores en múltiples niveles de la aorta ascendente, mientras que los niños con síndrome de Marfan tenían una dilatación más focal en los senos de Valsalva . Los autores subrayaron el riesgo de estudiar estos dos grupos de pacientes juntos.

En conclusión, existen varias diferencias clínicas e histológicas importantes entre los pacientes de BAV y los de Marfan, lo que lleva a concluir que las supuestas similitudes entre estos dos grupos no deben utilizarse como argumento para apoyar la teoría genética de la aortopatía de BAV.

4 Funcionamiento de la BAV «clínicamente normal»

Existen pruebas emergentes de que la BAV «clínicamente normal» (es decir, sin gradiente de presión transvalvular ni insuficiencia significativa) se asocia a patrones de flujo anormales y a un aumento asimétrico de la tensión de la pared en la aorta proximal. La contribución pionera de Robicsek y sus colaboradores demostró experimentalmente que la VAB «clínicamente normal» es morfológicamente estenótica y produce un flujo transvalvular turbulento excéntrico que da lugar a una distribución asimétrica de la tensión de la pared en la aorta ascendente. Esto se ha visto respaldado recientemente por el análisis in vivo del flujo sanguíneo transvalvular en pacientes con VAB mediante sofisticadas imágenes de resonancia magnética cuatridimensionales. Hope y sus colaboradores demostraron un flujo sistólico helicoidal anidado en la aorta ascendente en pacientes con VAB, incluso en aquellos sin aneurisma de aorta ascendente o estenosis de la válvula aórtica . Además, los autores pudieron demostrar de forma convincente dos patrones diferentes de flujo helicoidal anidado que son únicos para los dos tipos de fusión de cúspides más comunes en pacientes con VAB . El patrón de fusión más común de las cúspides coronarias derecha e izquierda genera un chorro de flujo excéntrico derecho-anterior, que a su vez puede dar lugar a las mayores dimensiones de la raíz aórtica que se observan habitualmente en los pacientes con VAB. Un chorro de flujo excéntrico izquierdo-posterior, que se observó en pacientes con la fusión de cúspide derecha-no coronaria, menos común, podría explicar las mayores dimensiones del arco aórtico en este subgrupo de pacientes con VAB . Estos estudios reológicos proporcionan una visión hemodinámica única de los diferentes fenotipos de la enfermedad de BAV y de la asimetría de la aortopatía correspondiente, incluso en presencia de una BAV «clínicamente normal», y se discutirán con más detalle en los párrafos siguientes.

5 Patrón asimétrico de la aortopatía en la enfermedad de BAV

El agrandamiento de la aorta ascendente tubular en pacientes con enfermedad de BAV tiene una configuración asimétrica típica en la convexidad del vaso, como se muestra en el análisis retrospectivo de los angiogramas aórticos de Bauer et al. . La afectación asimétrica de la aorta ascendente es conocida por todos los clínicos que tratan habitualmente a pacientes con BAV, y ha sido confirmada por una serie de investigaciones biomoleculares consecutivas realizadas por Cotrufo y colaboradores . Estos autores pudieron demostrar de forma convincente en varios estudios un patrón espacial asimétrico de expresión de proteínas de la matriz extracelular y cambios en las células musculares lisas en la convexidad frente a la concavidad de la aorta ascendente dilatada en pacientes con BAV . Además, este patrón asimétrico de cambios en la matriz extracelular se ha demostrado en aortas ascendentes no dilatadas en pacientes con BAV.

La frecuencia conocida del tipo de fusión de la cúspide coronaria derecha e izquierda de la BAV, además de los hallazgos del estudio reológico antes mencionado y los datos in vitro de la distribución de la tensión de la pared excéntrica, apoyan una explicación hemodinámica para la asimetría observada de la aortopatía de la BAV (es decir, la remodelación vascular inducida por el flujo) . Un defecto genético aislado, como supone la teoría genética de la aortopatía por BAV, sería menos probable que diera lugar a estos hallazgos localizados.

6 Fenotipos en la enfermedad por BAV

La naturaleza heterogénea de la enfermedad por BAV ha sido reconocida por muchos investigadores y se ha intentado estratificar las formas anatómico-clínicas más comunes. La relación clínicamente observada entre la morfología específica de la válvula bicúspide y las lesiones asociadas de la aorta proximal ha conducido a varias clasificaciones fenotípicas que incorporan tanto la anatomía de la válvula como la de la aorta proximal . Descontando pequeñas diferencias entre estos sistemas de clasificación, hay muchas características comunes de los fenotipos de VAB identificados. El patrón de fusión de BAV más común de las cúspides coronarias derecha e izquierda se ha relacionado con el agrandamiento de la raíz aórtica y el patrón asimétrico de dilatación de la aorta ascendente tubular . La fusión de las cúspides coronarias derecha y no coronaria se ha asociado a una dilatación aislada de la aorta ascendente (sin afectación de la raíz aórtica), que con frecuencia se extiende al arco aórtico transversal . Cotrufo y colaboradores identificaron el síndrome «BAD-MATE» para describir la asociación común entre la estenosis de VAB y la dilatación asimétrica de la aorta ascendente tubular.

Estas asociaciones entre las diferentes morfologías de VAB y los patrones específicos de dilatación de la aorta proximal apoyan aún más la teoría hemodinámica de la aortopatía por VAB. Se ha demostrado que los diferentes patrones de fusión de las cúspides aórticas dan lugar a una orientación específica de los chorros de flujo excéntricos, lo que a su vez puede conducir a una distribución diferencial de la tensión de cizallamiento de la pared aórtica y al subsiguiente remodelado vascular inducido por el flujo. Estos conocimientos patogenéticos deben tenerse en cuenta a la hora de defender las nuevas pautas de tratamiento de la aortopatía de la VAB. Se han realizado algunos esfuerzos para agrupar a los pacientes con VAB según diferentes patrones de dilatación aórtica proximal y proponer el grado «individualizado» de sustitución aórtica para estos subgrupos (por ejemplo, sustitución del arco aórtico en el 70% de los pacientes con VAB sometidos a cirugía) . Sin embargo, estas recomendaciones de tratamiento no pueden extraerse de estudios puramente observacionales, que incluyeron sólo un número limitado de pacientes con VAB muy selectivos y no respetaron el fondo hemodinámico de los diferentes fenotipos de VAB.

7 Fenotipo de dilatación radicular

Hay un subconjunto relativamente pequeño de pacientes con VAB (10-15%) que presentan la dilatación predominante a nivel de los senos de Valsalva a una edad temprana. Este fenotipo se observa sobre todo en pacientes varones jóvenes, se asocia a una dilatación anular de la válvula aórtica y a un grado variable de insuficiencia aórtica. Un estudio inmunohistoquímico, en el que se analizó la expresión y la distribución de las proteínas estructurales de la matriz extracelular aórtica en pacientes con VAB, mostró importantes diferencias en el patrón de transcripción del colágeno tipo I entre los pacientes con VAB con estenosis valvular y con insuficiencia valvular pura . Los autores de este estudio plantearon la hipótesis de que el fenotipo radicular podría ser una forma genética de la enfermedad de BAV y una enfermedad completamente diferente en comparación con la estenosis de BAV y la dilatación aórtica asimétrica de ascenso medio . En el estudio ecocardiográfico de Nistri y colaboradores también se identificó un subgrupo de pacientes varones jóvenes con dilatación predominante de la raíz aórtica que se produjo independientemente de la edad, el tamaño corporal y la función valvular. Otro estudio ecocardiográfico realizado por Biner y colaboradores se centró en la aortopatía en familiares de primer grado (FDR) de pacientes con VAB. Lamentablemente, este estudio incluyó sólo una pequeña proporción de FDR de pacientes con VAB (es decir, 48 FDR de 54 pacientes con VAB) y los comparó con un grupo de control muy selecto (es decir, 45 individuos sanos sin cardiopatía estructural, incluidos durante un período de estudio de 4 años). Independientemente de estos defectos metodológicos, este estudio ha demostrado una alta prevalencia de dilatación leve de la raíz aórtica asociada a propiedades elásticas anormales de la aorta en los FDR de pacientes con BAV con fenotipo radicular. En particular, el estudio mencionado anteriormente incluyó a pacientes de BAV con la dilatación predominante a nivel del anillo aórtico y los senos de Valsalva (es decir, el fenotipo de dilatación de la raíz). Por lo tanto, los resultados de este estudio pueden no ser generalizados a toda la población de BAV (es decir, con la dilatación predominante a nivel de la aorta ascendente tubular). Loscalzo y colaboradores también informaron de hallazgos similares en un pequeño número de familias altamente seleccionadas con una alta prevalencia de BAV y aneurismas de aorta ascendente.

Dada la marcada heterogeneidad de la enfermedad de BAV, el fenotipo de dilatación radicular puede ilustrar la forma predominantemente genética de la enfermedad de BAV, que está menos influida por los factores hemodinámicos. Sin embargo, no hay estudios genéticos/biomoleculares ni informes quirúrgicos detallados que se centren en este tipo de enfermedad de BAV.

8 Respuestas hemodinámicas al argumento genético

Cuatro importantes líneas de evidencia han sido reportadas en la literatura como un fuerte apoyo al origen genético de la aortopatía de BAV . Teniendo en cuenta los recientes avances en la comprensión de la enfermedad de BAV, pueden ser apropiados algunos comentarios actualizados sobre estas líneas de evidencia. El primer argumento ha sido el mayor tamaño de la aorta observado en los pacientes con válvulas aórticas bicúspides frente a las tricúspides, incluso después de la equiparación de la gravedad hemodinámica de las lesiones valvulares, como informaron por primera vez Keane y sus coautores . Aunque esta observación ha sido confirmada posteriormente por diversos estudios, ninguno de ellos tuvo en cuenta la excentricidad del chorro que se produce a través de una VAB estenótica, que da lugar a alteraciones del flujo más graves en la aorta ascendente que en las válvulas aórticas tricúspides estenóticas con gradientes y áreas valvulares similares, como han demostrado de forma convincente investigaciones recientes .

El segundo argumento a favor de una teoría genética se ha propuesto que es el agrandamiento de la aorta proximal en los pacientes con VAB (incluidos los niños) sin estenosis o regurgitación de la válvula aórtica, en comparación con los controles normales emparejados por edad (es decir, dilatación aórtica desproporcionada con respecto a la lesión valvular coexistente). Sin embargo, esta afirmación ignora el hecho de que una VAB que funciona «normalmente» es morfológicamente estenótica y que el flujo que la atraviesa es muy excéntrico, lo que provoca patrones de flujo helicoidal anormales en la aorta proximal. Esto se ha demostrado de forma convincente en la muy reciente contribución de Conti y colaboradores, utilizando un sofisticado modelo dinámico tridimensional (3D) de elementos finitos de la raíz aórtica con una BAV . Esta alteración cualitativa del flujo, que afecta al individuo con BAV desde una fase muy temprana de su vida, no cumple los criterios estándar de estenosis aórtica según los métodos ecocardiográficos habituales de clasificación y sólo puede caracterizarse con sofisticadas imágenes de resonancia magnética de flujo en 4D . Además, recientemente se ha demostrado una correlación significativa entre el grado de excentricidad del flujo transvalvular sistólico y la gravedad de la dilatación aórtica proximal en la población pediátrica de VAB (es decir, cuanto mayor es el ángulo del flujo desviado con el eje aórtico, mayor es el diámetro aórtico) . Estos patrones de flujo anormales actúan durante largos periodos de tiempo y pueden dar lugar a lesiones asimétricas de la pared aórtica inducidas por el estrés con la subsiguiente dilatación de segmentos aórticos específicos (es decir, remodelación vascular inducida por el flujo), incluso en ausencia de lesiones valvulares significativas desde el punto de vista ecocardiográfico.

El tercer argumento que apoya el origen genético de la aortopatía por BAV ha sido la evidencia del agrandamiento progresivo de la aorta proximal después de una RVA aislada. Sin embargo, este argumento no ha sido respaldado adecuadamente por la literatura. Como se ha comentado anteriormente, los datos disponibles no son suficientes para dilucidar el curso natural de la dilatación de la aorta proximal tras la RVA en pacientes con VAB. Además, no existen pruebas que demuestren que la aorta proximal dilatada en la enfermedad de BAV se comporte de forma diferente a la aorta de dimensiones comparables en el paciente de TAV tras la RVA.

El cuarto argumento a favor de una teoría genética de la aortopatía de BAV se ha propuesto como la demostración de cambios histológicos y biomoleculares similares en las aortas de BAV y de Marfan. Sin embargo, la distribución espacial asimétrica de los cambios histológicos y biomoleculares en las aortas de BAV, a diferencia de la afectación circunferencialmente uniforme en el síndrome de Marfan, aboga por el papel principal de la hemodinámica en el desarrollo de los cambios reactivos de la pared aórtica. Además, como indica el Dr. Robicsek, nunca se ha realizado un estudio que demuestre la naturaleza primaria de los cambios biomoleculares e histológicos mediante el examen de la pared aórtica de los recién nacidos con BAV.

En resumen, cada vez hay más pruebas que apoyan la teoría hemodinámica de la aortopatía en los pacientes con enfermedad de BAV. Los datos de estudios recientes requieren una reevaluación de nuestro abrumador apoyo a la teoría genética y nos obligan a reconocer que la hemodinámica también desempeña un papel importante en el desarrollo de este proceso patológico. Estas observaciones no son simplemente de naturaleza teórica, ya que afectan significativamente a nuestro enfoque de la aorta ascendente en los pacientes que presentan la enfermedad de BAV. Dada la marcada heterogeneidad de la enfermedad de BAV, se necesitan más estudios para determinar con mayor precisión qué teoría es la «correcta» para explicar los tipos obviamente diferentes de aortopatía asociada a BAV. Desde el punto de vista clínico, existe una necesidad urgente de herramientas de diagnóstico para distinguir de forma fiable los fenotipos más y menos «malignos» de la enfermedad de BAV. La combinación de ensayos de proteínas (es decir, los niveles plasmáticos de metaloproteinasa 2) y las pruebas de imagen por resonancia magnética (es decir, la medición cuantitativa del ángulo de flujo sanguíneo desviado) se ha previsto recientemente como una futura herramienta de diagnóstico para la estratificación del riesgo clínico de los pacientes con BAV . Serán necesarios estudios prospectivos multicéntricos para demostrar el valor predictivo de este concepto.

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