Abstract
El hueso proporciona microambientes nutritivos para una serie de tipos celulares que coordinan importantes funciones fisiológicas del esqueleto, como el metabolismo energético, la homeostasis mineral, la osteogénesis y la hematopoyesis. Las células endoteliales forman una intrincada red de vasos sanguíneos que organiza y mantiene diversos microambientes en el hueso. La reciente identificación de la heterogeneidad de la vasculatura ósea apoya la existencia de múltiples nichos vasculares dentro del compartimento de la médula ósea. Una combinación única de células y factores que definen un microentorno particular, suministran señales reguladoras para mediar una función específica. En esta revisión se analizan los recientes avances en nuestra comprensión de los nichos vasculares en el hueso que desempeñan un papel crítico en la regulación del comportamiento de las células madre hematopoyéticas y mesenquimales multipotentes durante el desarrollo y la homeostasis.
1. Introducción
Los recientes avances en biología vascular han aumentado nuestra comprensión y conocimiento de los vasos sanguíneos y sus características durante diversas condiciones fisiológicas y patológicas. Los vasos sanguíneos no sólo actúan como un sistema de conductos de transporte, sino que también desempeñan un papel importante en el desarrollo de los órganos, la morfogénesis de los tejidos, la inflamación, la formación de barreras y la curación de heridas . Además, la implicación activa de los vasos sanguíneos en la patogénesis de una serie de enfermedades sugiere la necesidad fundamental de comprender estas versátiles redes de transporte en el organismo . Los vasos sanguíneos forman parte integral del sistema esquelético y desempeñan múltiples funciones en el mantenimiento de la homeostasis ósea. La importancia de los vasos sanguíneos en el hueso fue reconocida inicialmente por los cirujanos durante la reparación y curación de las fracturas óseas . El papel esencial que desempeña la vasculatura ósea durante el desarrollo del esqueleto y la reparación de las fracturas ha sido un campo de investigación intenso. Además, todavía no se conocen las contribuciones específicas de las células a las funciones pleiotrópicas del hueso, como la regulación del metabolismo de todo el cuerpo, las funciones cerebrales y la homeostasis mineral.
Se ha informado de que los vasos sanguíneos del hueso proporcionan microentornos de nutrición a las células madre hematopoyéticas (HSC) y a las células madre mesenquimales (MSC). Todavía hay que caracterizar bien varios microambientes en el hueso para entender su función durante el desarrollo, el crecimiento y la enfermedad. Los recientes avances técnicos en la obtención de imágenes óseas han mejorado sustancialmente nuestros conocimientos fundamentales sobre los vasos sanguíneos del esqueleto. Esta revisión tiene como objetivo proporcionar una visión general de los desarrollos recientes y la comprensión contemporánea de la vasculatura ósea y sus microambientes.
2. Estructura y caracterización de los vasos sanguíneos en el sistema esquelético
2.1. Circulación sanguínea del esqueleto
El hueso tiene una extensa red de vasos sanguíneos (Figura 1) que consume casi el 10-15% del gasto cardíaco en reposo . La disposición espacial de los vasos sanguíneos permite un suministro eficiente y óptimo de oxígeno y nutrientes a diversas localizaciones dentro del compartimento de la médula ósea. Independientemente del tipo de hueso, el principal suministro de sangre de los huesos procede de las arterias que entran en la región cortical, que conectan con los sinusoides medulares para salir finalmente del hueso a través de las venas . Sin embargo, la forma y el tipo de esqueleto pueden afectar a la disposición de la red capilar existente entre las arterias y las venas. Los huesos largos típicos, como el fémur y la tibia, están abastecidos por varias arterias y arteriolas, que se clasifican en función de su región de irrigación sanguínea. La arteria central, también llamada arteria nutricia, entra en el hueso a través de un foramen y se ramifica en varias arterias y arteriolas más pequeñas para abastecer las regiones máximas del hueso adulto. Sostiene una alta presión sanguínea para llegar a lugares distantes, generalmente terminando en capilares presentes en la metáfisis y el endostio. Hay una gran vena central que recibe la sangre de los capilares presentes en varias regiones y drena la sangre desoxigenada y los residuos de nutrientes del hueso . Las arterias periósticas irrigan la superficie externa del hueso y están conectadas a las arterias de Havers presentes en la región cortical a través de las arterias de Volkmann. Las arterias de Havers corren paralelas al eje longitudinal del hueso largo en la corteza, mientras que las arterias de Volkmann, más cortas, corren perpendiculares al eje del hueso largo. Las arterias de Havers confluyen finalmente en los capilares metafisarios para llevar la sangre a la región medular. Por el contrario, el suministro de sangre de las arterias epifisarias no tiene una ruta para entrar en la región medular de los huesos largos, manteniendo así una circulación sanguínea separada en la región de la epífisis. Las arterias epifisarias entran en el hueso a partir de una densa red de plexos vasculares periarticulares presentes cerca de los extremos de los huesos largos. Las venas que drenan la sangre epifisaria son relativamente más pequeñas en comparación con las presentes en la región medular (Figura 1).
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2.2. Heterogeneidad en los vasos sanguíneos
La diversidad en el suministro de sangre arterial contempla la existencia de múltiples subtipos de venas y capilares en el hueso. Sin embargo, la diversidad dentro de estos vasos sanguíneos no ha sido bien apreciada hasta hace poco. Los capilares fenestrados o sinusoidales forman la mayoría de los vasos sanguíneos de la vasculatura esquelética. Se trata de redes muy ramificadas de vasos sanguíneos presentes en la cavidad medular de los huesos. Las células endoteliales sinusoidales expresan el receptor 3 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR3), mientras que el endotelio arterial óseo es negativo para Vegfr3. Las estructuras vasculares en el hueso pueden delimitarse como sinusoides con laminina+/baja Sca-1-/baja, vasos endosteales con Sca-1+laminina+ y arterias centrales con Sca-1+laminina+ . La investigación de los vasos sanguíneos durante el desarrollo postnatal condujo a la identificación de un nuevo subtipo de vasos sanguíneos denominado tipo H, presente en las regiones óseas de crecimiento activo. Se denominan de tipo H porque expresan altos niveles de marcadores de vasos sanguíneos, endomucina (Emcn) y CD31 (Pecam1) en comparación con los vasos sinusoidales, que expresan bajos niveles de estos marcadores, por lo que se denominan de tipo L .
En un hueso en crecimiento activo, los vasos de tipo H están presentes en las regiones de la metáfisis y el endosteum, mientras que los de tipo L predominan en toda la región medular. Los capilares de tipo H son vasos sanguíneos de estructura lineal y disposición columnar, en comparación con la red ramificada de los capilares de tipo L. Los frentes principales de los vasos de tipo H, que median la angiogénesis en el hueso, contienen estructuras lumenizadas en forma de bulto. Sin embargo, el significado funcional de estas estructuras únicas en el frente vascular sigue siendo desconocido. Las arterias y arteriolas expresan efrina B2 (Efnb2) y son negativas para la expresión de Emcn. Se propone que una subpoblación de células endoteliales dentro del endotelio de tipo H, que expresa tanto Efnb2 como Emcn, genera vasos sanguíneos arteriolares (Efnb2+, Emcn-). Esta subfracción de vasos sanguíneos de tipo H muestra la expresión de otros marcadores arteriolares como Sox17 y neuropilina-1 . Las arterias están fuertemente envueltas por células mesenquimales α-smooth muscle actin+ (αSMA+), mientras que las arteriolas más pequeñas tienen células perivasculares αSMA- y receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas beta+ (PDGFRβ+). Los múltiples tipos de células mesenquimales óseas y su asociación con los subtipos de vasos sanguíneos se analizan más adelante en esta revisión. Así pues, la vasculatura ósea es heterogénea, única y necesita una investigación profunda para comprender las modificaciones vasculares específicas de cada tejido y sus funciones especializadas.
3. Flujo sanguíneo y oxigenación en el hueso
La disposición espacial de los vasos sanguíneos es intrincada y única en cada tejido para proporcionar un suministro adecuado de oxígeno y nutrientes a todo el tejido u órgano. La organización de distintos subtipos de vasos sanguíneos en los huesos largos indica un patrón de flujo sanguíneo peculiar. La velocidad de la sangre es mayor en los vasos de tipo H que en los de tipo L. Cuando la sangre desciende desde los capilares de tipo H, la velocidad de la sangre desciende con cada ramificación vascular en la metáfisis hasta alcanzar una velocidad baja característica de los capilares de tipo L en la diáfisis. Las frecuentes ramificaciones y uniones de las redes vasculares en la diáfisis mantienen la baja velocidad de la sangre en los capilares diafisarios.
3.1. Estado del oxígeno en los microambientes vasculares óseos
El peculiar patrón de flujo sanguíneo en el hueso coincide con el estado del oxígeno del microambiente óseo. La medición de la tensión de oxígeno local (pO2) en ratones vivos indicó que la pO2 es mayor en la región ósea endosteal que en las regiones sinusoidales más profundas. Las regiones endosteales están vascularizadas por capilares y arteriolas de tipo H en comparación con los vasos de tipo L en las regiones sinusoidales . También se ha ilustrado que la baja permeabilidad vascular de los vasos arteriales y de tipo H mantiene bajas las especies reactivas de oxígeno (ROS) en el microambiente en comparación con los sinusoides fenestrados y altamente permeables . El análisis de las CMH en ratones perfundidos con Hoechst demostró que la localización de las CMH de larga duración (CMH-L) se limita a las regiones menos perfundidas de la médula ósea. El microambiente hipóxico o con bajo nivel de oxígeno favorece el mantenimiento de las CMH y las protege del daño causado por el estrés de oxígeno. La estabilización del factor inducible por hipoxia (HIF) dependiente de la hipoxia es esencial para la vía de señalización canónica mediada por HIF, que desempeña funciones divergentes en los vasos sanguíneos, las células mesenquimales y las células hematopoyéticas en el microambiente de la BM.
La regulación del crecimiento y la supervivencia de los condrocitos mediada por la hipoxia y HIF-1α es esencial para la condrogénesis y el desarrollo de la placa de crecimiento. Una importante diana descendente de HIF-1α es el VEGF, un factor fundamental necesario para la formación de vasos sanguíneos en condiciones fisiológicas y patológicas . El VEGF desempeña un papel pleiotrópico en la regulación de varios procesos durante el desarrollo, el crecimiento y la reparación del hueso. Los estudios genéticos en condrocitos ilustraron las funciones esenciales de su VEGF en la angiogénesis y la formación ósea, además de regular la condrogénesis . Así, la regulación de HIF mediada por la hipoxia controla los niveles de VEGF para acoplar el crecimiento de los vasos sanguíneos y la osteogénesis en el hueso . La estabilización de HIF en los osteoprogenitores da lugar a la expansión del nicho de las CEH y al fomento de la producción de eritropoyetina en el hueso. Las HSC también aprovechan la señalización de HIF para regular con precisión su ciclo celular y su estado de quiescencia en la médula ósea.
La manipulación genética y farmacológica del flujo sanguíneo en los peces cebra en desarrollo afectó a la señalización de la óxido nítrico sintasa en las HSC primitivas, lo que provocó un desarrollo defectuoso de las HSC . El flujo sanguíneo también es un factor importante en la movilización de las células hematopoyéticas desde los huesos a diversos órganos y tejidos. En los ratones, los vasos sinusoidales de alta permeabilidad promueven la migración y la diferenciación de las HSPC. La disminución del número de vasos y arteriolas de tipo H con la edad en el hueso conduce a una reducción de la perfusión sanguínea del esqueleto y de la función de las HSC . Además, la manipulación del flujo sanguíneo en el hueso conduce a una angiogénesis y formación ósea defectuosas, lo que sugiere que el flujo sanguíneo es una causa potencial de la pérdida ósea relacionada con la edad. Estas convincentes evidencias argumentan la importancia del flujo sanguíneo en el mantenimiento de la homeostasis del esqueleto mediante la regulación de la formación ósea y la hematopoyesis.
3.2. Importancia clínica del flujo sanguíneo en el esqueleto
A pesar de las diferencias en las estructuras óseas, los estudios realizados en modelos de roedores han sido beneficiosos para el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a las enfermedades óseas humanas. Los conocimientos básicos sobre los vasos sanguíneos y el flujo sanguíneo en el sistema esquelético se derivan principalmente de los hallazgos en modelos de roedores. Los roedores muestran una pérdida ósea relacionada con la edad similar a la de los humanos. Sorprendentemente, la identificación de la disminución de los capilares arteriales óseos con la edad en los ratones se corresponde con la disminución del flujo sanguíneo arterial femoral asociada a la edad en los seres humanos. La reciente demostración de la disminución de los vasos de tipo H en sujetos humanos envejecidos y osteoporóticos pone de relieve la importancia de investigar los vasos sanguíneos del esqueleto en roedores.
Un número cada vez mayor de evidencias clínicas indican la importancia del flujo sanguíneo en el mantenimiento de la homeostasis del sistema esquelético. Se ha medido la reducción del suministro de sangre en los huesos de mujeres de edad avanzada con afecciones osteoporóticas . La alteración del suministro de sangre al hueso provoca la muerte de las células óseas, lo que lleva al desarrollo de la osteonecrosis. Un estudio comparativo en pacientes con enfermedad arterial oclusiva unilateral mostró el efecto nocivo del flujo sanguíneo defectuoso en la mineralización ósea. Los defectos en el flujo sanguíneo en la región subcondral se han identificado como un mecanismo potencial en la generación de la osteoartritis. Los trastornos sistémicos como la diabetes, los trastornos pulmonares obstructivos crónicos y la hipertensión, que alteran la perfusión vascular, están asociados a defectos óseos. Además, el suministro de sangre es fundamental para el inicio de la formación del callo durante la curación y reparación de fracturas. La formación defectuosa de vasos sanguíneos se observa en los lugares de las fracturas y muestra un retraso en los procesos de curación y regeneración. Las condiciones de osteopenia inducidas por el uso, como el reposo en cama y la descarga de las extremidades posteriores, también se han asociado a cambios en el suministro de sangre al hueso. A pesar de los datos clínicos que apoyan los hallazgos experimentales, se requiere más investigación para entender los mecanismos moleculares implicados en la generación de estas condiciones clínicas.
4. El microambiente vascular para las células mesenquimales
4.1. Tipos de células mesenquimales. Tipos de células madre y progenitoras mesenquimales que forman el estroma de la médula ósea
Las células de linaje mesenquimal que comprenden una mayoría de la población de células estromales de la médula ósea forman un componente importante del microambiente de la médula ósea. Las células madre y progenitoras mesenquimales multipotentes (MSPCs) pueden generar varios tipos de células estromales mesenquimales de la médula ósea, incluyendo osteoblastos, condrocitos, adipocitos y células reticulares. La comprensión de la relación jerárquica de las células estromales de la médula ósea sigue siendo un área de investigación intensiva. Aunque se ha sugerido el origen perivascular de las MSPC en diferentes órganos, se han identificado distintas oleadas de células estromales en la médula ósea en desarrollo. Las técnicas de rastreo genético del linaje han aportado conocimientos importantes para comprender la heterogeneidad asociada a las células mesenquimales de la médula ósea. Las células Nestin-GFP+ envuelven a las células endoteliales (CE) que forman las arterias y los capilares de tipo H. Se identificó que las células Nestin-GFP+ perivasculares marcan las MSPC tempranas, que pueden generar el estroma de la médula ósea y las células de linaje óseo . Asimismo, las células mesenquimales neonatales osterix+ poseen el potencial de generar células de linaje óseo, condrocitos, adipocitos y estroma de la médula ósea. En cambio, las células mesenquimales embrionarias y adultas osterix+ muestran un potencial limitado. Sorprendentemente, tanto las células osterix+ como las Nestin-GFP+ están presentes cerca de los capilares de tipo H y ausentes alrededor de los capilares perisinusoidales de tipo L . Se ha sugerido que las células estromales perisinusoidales que expresan el receptor de leptina (LepR) contribuyen a las células del linaje óseo cuando se marcan en una fase temprana del desarrollo. Sorprendentemente, la expresión de LepR en células mesenquimales adultas promueve su potencial adipogénico inhibiendo el destino de las células osteogénicas . Las células LepR+ contribuyen al ligando de quimioquinas con motivo C-X-C 12 (Cxcl12) que se expresa en la médula ósea. Las células mesenquimales negativas a la Nestina que expresan Cxcl12 proporcionan el microambiente de soporte de las HSC. Por lo tanto, será interesante utilizar un sistema inducible (-CreER) para comprender la contribución específica de las células LepR+ en el estroma de la médula ósea.
Al contrario que las MSPC perivasculares, también se han identificado células de origen no perivascular que contribuyen a las células de linaje óseo y al estroma de la médula ósea. El rastreo de linaje de células de origen condrogénico utilizando el sistema Col2-CreER demostró su potencial para formar células de linaje óseo y células estromales reticulares con abundancia de Cxcl12 . Del mismo modo, el rastreo de linaje utilizando otros sistemas condrogénicos como Sox9- y Aggrecan-CreER también confirmó el potencial de las células para generar múltiples células de linaje mesenquimal. La identificación de Gremlin1 como marcador de células con potencial osteocondroreticular indica la posible existencia de distintos subtipos de progenitores dentro del conjunto de MSPCs. Se identificaron células Gremlin1+ en expansión clonal en el cartílago de crecimiento y en la región de la metáfisis y carecen de potencial de diferenciación adipocítica. Estos estudios demuestran la existencia de heterogeneidad en las MSPCs y la necesidad de entender los subtipos dentro de la población para identificar su relación jerárquica.
4.2. Localización de las células estromales mesenquimales en el nicho vascular
La localización de las MSPCs sugiere que múltiples regiones dentro del microambiente de la médula ósea pueden soportar y proporcionar nichos para las MSPCs. Las células Col2+, Sox9+ y Aggrecan+ se localizan en la placa de crecimiento, que es una región avascular . Las células Gremlin1+ están presentes tanto en la placa de crecimiento como en la metáfisis. Las células Nestin-GFP+ se localizan alrededor de las arterias y en la metáfisis . Las células mesenquimales PDGFRβ+ muestran un patrón de distribución similar al de las células Nestin-GFP+ . La mayoría de las células osterix+ se localizan alrededor de los vasos de tipo H en la metáfisis . Las células LepR+ y Cxcl12+ se localizan mayoritariamente alrededor de los vasos de tipo L (perisinusoides) . Los condrocitos están presentes en la zona avascular, normalmente en la placa de crecimiento o en la región de la epífisis de los huesos. Los progenitores osteogénicos se localizan específicamente alrededor de los vasos de tipo H en las regiones de la metáfisis y el endosteum. Células grasas o adipocitos presentes preferentemente en el espacio perisinusoidal de la diáfisis . Las células reticulares también se localizan alrededor de los vasos de tipo L en la región perisinusoidal . Las células musculares lisas vasculares son células periarteriales αSMA+, que envuelven estrechamente las arterias en el microambiente de la médula ósea . Así pues, las subpoblaciones de células estromales mesenquimales heterogéneas de la BM se localizan preferentemente alrededor de subtipos específicos de vasos sanguíneos, lo que sugiere la existencia de microambientes vasculares especializados (Figura 2).
Las evidencias sugieren el papel central que juegan los vasos sanguíneos en el soporte del microambiente local. La alta expresión de factores pro-osteogénicos en los vasos de tipo H genera el microambiente necesario para los osteoprogenitores. El fomento de los capilares de tipo H en el hueso da lugar a una mejora del número de osteoprogenitores. Asimismo, el factor de crecimiento B derivado de las plaquetas (PDGF-B) liberado por el endotelio se une al receptor PDGF presente en las células mesenquimales para activar las vías de señalización mediadas por el crecimiento . La sobreexpresión de PDGF-B en el endotelio óseo da lugar a un aumento de las células mesenquimales perivasculares PDGFRβ+ en la médula ósea . Las células mesenquimales también liberan factores angiogénicos como el VEGF, la angiopoyetina, el FGF y la BMP para mantener una relación mutua en la regulación de un microambiente específico de la médula ósea.
5. Vasos sanguíneos en el microambiente de las células madre hematopoyéticas (HSC)
5.1. Células endoteliales óseas en el mantenimiento de las HSC
Se ha ilustrado una fuerte interdependencia de las CE y las HSC durante la hematopoyesis primitiva y la definitiva . La importancia de la vasculatura de la BM se apreció inicialmente sólo en la trombopoyesis, la movilización de células madre y la homing . La identificación de la presencia de CEH de larga duración (LT) cerca de los vasos sanguíneos generó un inmenso interés en el campo de la comprensión del nicho vascular de la médula ósea . Se identificó que las CE cultivadas de órganos no hematopoyéticos, como el corazón y el hígado, mantenían las CMH in vitro, mientras que las CE del riñón carecían de este potencial. Posteriormente, la identificación de señales moleculares específicas de los tejidos en las CE sugirió un potencial único del endotelio de la médula ósea para apoyar profundamente a las CEH y la hematopoyesis en comparación con las CE de otros órganos.
La supresión específica del endotelio de la glicoproteína 130 (gp130), una subunidad de los receptores que se unen a la familia de quimiocinas IL-6, dio lugar a una médula hipocelular y a una reducción del número de CEH . La regeneración de las CE sinusoidales tras la irradiación se vio gravemente afectada al inhibir la señalización de VEGFR2 con un anticuerpo de bloqueo. Se ha sugerido que la E-selectina se expresa exclusivamente en el endotelio de la médula ósea, y la supresión de este gen aumenta la quiescencia de las CEH y la resistencia a la irradiación. Además del contacto celular directo, se ha demostrado que las CE liberan factores solubles denominados factores angiocrinos para regular el microambiente de las CMH. El Cxcl12 y el factor de células madre (Scf) son factores angiocrinos importantes y ampliamente investigados de las CE de BM que participan en la regulación de la homeostasis de las CEH. La supresión de Scf, específica de las células endoteliales, dio lugar a una disminución del número de CMH con un menor potencial de repoblación tras el trasplante de médula ósea. En un estudio similar, la supresión de Cxcl12 en las CE provocó el agotamiento de las CMH y su actividad repobladora a largo plazo. En un estudio reciente, la activación de la señalización Notch en las CE condujo a la expansión de los componentes celulares y angiocrinos del microambiente de las CMH. La señalización Notch endotelial promovió la formación de nuevos capilares tipo H, pequeñas arteriolas, células mesenquimales perivasculares PDGFRβ+ y niveles de Scf celular.
5.2. Microambientes arteriolares para las HSC de larga duración
Se demostró que los microambientes arteriolares compuestos por CE arteriales y células mesenquimales NG2+ circundantes mantienen a las HSC en un estado quiescente . Del mismo modo, se demostró que los vasos sanguíneos sinusoidales y las células mesenquimales LepR+ circundantes también proporcionan microambientes para mantener la población de HSC . En otro estudio, se demostró que las CEH α-catulina GFP+ c-Kit+ se localizan en la región central de la médula, que consiste en un microambiente sinusoidal formado por vasos sanguíneos sinusoidales y células mesenquimales LepR+. También se propone un único microambiente perisinusoidal para las HSCs quiescentes y en división. Se ha demostrado que los vasos sanguíneos arteriales con menor permeabilidad mantienen a las CEH en un ROS bajo en comparación con los sinusoides altamente permeables que participan en el tráfico y la localización de las células. La amplificación de los vasos sanguíneos arteriales mediada por la señalización Notch endotelial conduce a la expansión de los nichos de HSC, lo que resulta en un aumento del número de HSC y de su función en ratones jóvenes. Recientemente, se identificó la expresión de Hoxb5 en la médula ósea para demarcar la población de HSCs LT. La localización espacial de las CEH Hoxb5+ muestra que están directamente unidas a las CE VE-cadherina+, lo que indica su estrecha asociación con los vasos sanguíneos en el microambiente de la BM. El estudio no proporciona más detalles sobre el microambiente vascular cerca de las CEH Hoxb5+. Será interesante comprender la localización de las CEH Hoxb5+ en el contexto de los múltiples compartimentos vasculares presentes en el microambiente de la BM.
6. Observaciones finales
A pesar del interés emergente en la vasculatura ósea y de que la manipulación de los vasos sanguíneos podría regular el microambiente de la BM, nuestro conocimiento de los nichos vasculares heterogéneos y de los factores reguladores endoteliales es limitado, para obtener una visión de la organización mediada por los vasos del microambiente de la BM. La tabla 1 resume los factores importantes estudiados en las células endoteliales óseas y sus funciones específicas. Cada vez es más evidente que la vasculatura ósea es muy compleja, compuesta heterogéneamente por distintos tipos de vasos sanguíneos y dotada de funciones especializadas que controlan la formación ósea, la hematopoyesis y la regeneración ósea. Las CE que forman estos vasos sanguíneos heterogéneos, junto con sus factores angiocrinos liberados y los tipos de células circundantes de apoyo, contribuyen a la formación de múltiples microambientes en la médula ósea. Además, el estado de oxígeno local generado por la organización de los capilares y la microcirculación regula el comportamiento y las funciones de los microambientes. La implicación de múltiples factores y tipos celulares sugiere la existencia de mecanismos de regulación disciplinados para controlar la integridad de los nichos locales. La disección de los componentes celulares y moleculares de estos microambientes locales mejorará nuestra comprensión de las HSC y MSC clínicamente significativas en el hueso.
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La masa ósea se ve gravemente afectada en cambios fisiológicos como el envejecimiento y en enfermedades sistémicas como la diabetes y el hipotiroidismo . El microambiente de la BM se modifica de acuerdo con estas condiciones fisiológicas y patológicas del organismo. Estos cambios pueden implicar la ampliación o reducción de un microambiente específico dentro del compartimento de la médula ósea para compensar los cambios en la fisiología de todo el organismo. Por ejemplo, los cambios fisiológicos relacionados con la edad conducen a la pérdida de masa ósea y se asocian con la pérdida de vasos de tipo H que proporcionan el microambiente de apoyo para los osteoprogenitores . Del mismo modo, se han observado cambios en el microambiente de la BM durante el cáncer y la metástasis. Estas evidencias argumentan fuertemente que la naturaleza dinámica del microambiente de la médula ósea sufre modificaciones basadas en las demandas y funciones locales y sistémicas.
Las CEs que juegan un papel central en la construcción y orquestación de varios microambientes en la BM podrían potencialmente servir como un excelente objetivo para manipular nichos específicos en el hueso. La reactivación de los vasos de tipo H en ratones envejecidos podría promover la neo-osteogénesis, dando lugar a la formación de nuevo hueso y al aumento de la masa ósea . A pesar de sus potenciales aplicaciones terapéuticas, el limitado conocimiento de la vasculatura ósea afecta gravemente a nuestra comprensión de la organización y localización de los microambientes en el hueso. La caracterización de los vasos sanguíneos heterogéneos y sus factores derivados del endotelio, así como una mayor comprensión de los componentes celulares y moleculares de los microambientes, son fundamentales para desentrañar la interacción y el papel de los vasos sanguíneos en la regulación de la arquitectura de la médula ósea en diversas condiciones fisiológicas y patológicas.
Conflictos de intereses
El autor declara que no existe ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este trabajo.
Agradecimientos
La financiación fue proporcionada por el Wellcome Trust, la Royal Society y el Medical Research Council, Reino Unido.