Discusión
Los pacientes humanos con elevaciones graves de la presión arterial se inician con un tratamiento antihipertensivo más agresivo (es decir, dosis más altas de medicación o múltiples medicamentos que se inician al mismo tiempo) que los pacientes con aumentos moderados de la presión arterial.15 El objetivo del tratamiento antihipertensivo es conseguir un control eficaz de la PAS lo más rápidamente posible y con pocos efectos adversos, para disminuir el riesgo de (nuevas) EOT. Los predictores de la dosis necesaria para lograr un control eficaz de la presión arterial en un paciente individual podrían ayudar a lograr esto, y los estudios en humanos han hecho esfuerzos para identificar los predictores de la respuesta a varias clases diferentes de medicación antihipertensiva.16-18
En el estudio actual, los gatos con una PAS más alta en el momento de la presentación necesitaron una dosis más alta de amlodipino para disminuir la PAS a niveles aceptables. Además, la disminución de la PAS asociada al tratamiento con amlodipino se asoció de forma independiente y positiva tanto con la PAS previa al tratamiento como con la concentración plasmática de amlodipino. La administración de una dosis mayor en mg/kg se asoció con concentraciones plasmáticas de amlodipino proporcionalmente mayores. Este hallazgo sugiere que es poco probable que la variación individual de los gatos en la farmacocinética del amlodipino o el cumplimiento por parte del propietario explique la dosis necesaria para conseguir un control eficaz de la presión arterial con amlodipino en la mayoría de los gatos. Sin embargo, es notable que sólo se incluyeron en este estudio gatos con un control aceptable, y no se puede descartar que el cumplimiento juegue un papel en los gatos que no responden a dosis más altas, como los gatos que necesitan una dosis de 2,5 mg q24h, o necesitan medicamentos adicionales como el benazepril. La misma correlación directa entre la concentración de amlodipino en plasma y la disminución de la presión arterial se da en humanos y ratas.8, 19
La PAS antes del tratamiento se asoció de forma independiente con la disminución absoluta de la presión arterial con el tratamiento antihipertensivo. Esto podría explicarse por los protocolos clínicos utilizados. Mientras que en los sujetos hipertensos humanos se han descrito objetivos específicos de presión arterial para diferentes situaciones clínicas,2 el objetivo para todos los gatos incluidos en el presente estudio fue una PAS de <160 mmHg. Por lo tanto, el mayor descenso de la presión arterial podría explicarse por tener una presión arterial más alta al inicio del estudio. Sin embargo, es probable que haya más factores que influyan. Los estudios de pacientes humanos han descrito que la respuesta de la presión arterial al amlodipino es mayor con una hipertensión más grave.17 Esto podría indicar que en los sujetos más gravemente hipertensos, el aumento de la resistencia periférica desempeña un papel mayor en la fisiopatología de la hipertensión.17 El amlodipino reduce la presión arterial actuando sobre las células del músculo liso vascular, y la correlación directa entre el descenso de la presión arterial y la concentración de amlodipino en el plasma podría indicar que el aumento de la resistencia vascular sistémica es (en parte) responsable de la elevación de la presión arterial en los gatos.
Los gatos que necesitaron un aumento de la dosis a 1,25 mg tenían una concentración de potasio en plasma significativamente menor. La concentración de potasio en plasma está regulada por el SRAA y los riñones, y existen múltiples explicaciones posibles para el hallazgo de una menor concentración de potasio en plasma en los gatos menos receptivos. Una explicación podría ser que se produjo una mayor activación del SRAA en los gatos del Grupo B en comparación con los del Grupo A. La activación del SRAA es variable en los gatos hipertensos,13 y los inhibidores de la ECA muestran una relativa falta de eficacia. Esto implica que, aunque posiblemente estén implicados, es poco probable que los mecanismos dependientes de la renina sean la causa principal de la hipertensión en los pacientes felinos. Deberían explorarse otras posibles causas subyacentes de la hipertensión que se asocian con una baja concentración de potasio en plasma en los gatos que requieren altas dosis de amlodipino para tratar su hipertensión, una de las cuales es el aumento de la concentración de aldosterona en plasma no dependiente de la renina. La incidencia declarada de hiperaldosteronismo primario está aumentando en los gatos,20 posiblemente debido a un mayor conocimiento de la enfermedad. No se midió la aldosterona en los gatos en el estudio actual, y no se realizaron ecografías abdominales de forma rutinaria, y por lo tanto no está claro si esta enfermedad desempeñó un papel. Hay que tener en cuenta que la mayoría de los gatos incluidos en este estudio tenían una ERC concurrente. La hipocalemia es bastante común en los gatos con ERC y podría deberse a la disminución de la ingesta o al aumento de la pérdida urinaria de potasio.21 Los gatos hipertensos incluidos en este estudio tenían una función renal comparable y la proporción de gatos con ERC y gatos con IRIS estadio 2 de ERC era igual en ambos grupos (Tabla 1), lo que sugiere que el estadio de ERC no tuvo influencia en la respuesta antihipertensiva observada. Otra explicación podría estar en el riñón. Múltiples transportadores funcionan como reguladores del equilibrio ácido-base, del volumen sanguíneo y de la presión arterial, y los defectos o alteraciones en estos transportadores, ya sea debido a la enfermedad renal o a mutaciones genéticas, podrían contribuir a la hipertensión.22, 23 En la actualidad faltan publicaciones sobre la genética de la hipertensión en los gatos.
Ninguna de las otras variables clínicas y bioquímicas predijo la dosis requerida de amlodipino. La concentración de creatinina plasmática no fue significativamente diferente entre los grupos incluidos en este estudio y no funcionó como predictor de la respuesta antihipertensiva. La mayoría de los sujetos hipertensos humanos son diagnosticados con hipertensión esencial, en contraste con los gatos, la mayoría de los cuales tienen enfermedad renal. Tener ERC aumenta significativamente el riesgo de que un gato sea hipertenso11 y la mayoría de los gatos incluidos en el estudio actual (45/59 gatos en el grupo A y 26/41 gatos en el grupo B) fueron diagnosticados con ERC. Se consideró que los demás gatos tenían hipertensión idiopática, ya que no se diagnosticó ninguna otra enfermedad subyacente. Sin embargo, es posible que una proporción de estos gatos sufriera una ERC no azotemica. No se encontró ninguna correlación entre la respuesta de la creatinina y la PAS, al contrario de lo que se ha descrito en los humanos.2 Esto podría explicarse por el hecho de que la población de gatos es más homogénea en cuanto a la función renal que la población humana, ya que la mayoría de los gatos con hipertensión padecen ERC,1 mientras que en los humanos, la ERC representa sólo una minoría de los casos de hipertensión.2 Una explicación alternativa podría ser que la bebida habitual y la diálisis contribuyen a la carga de fluidos en los humanos, mientras que la ERC en el gato se asocia con la deshidratación o la hipovolemia, que tiende a conducir a la reducción de la presión arterial.24
Los gatos que finalmente necesitaron una dosis mayor para controlar adecuadamente su presión arterial tenían una presión arterial significativamente más alta en el momento de la presentación, pero ambos grupos tenían una PAS comparable cuando se logró el control normotensivo. Como hubo una correlación independiente entre la disminución absoluta de la PAS y la concentración de amlodipino en plasma, podría sugerirse que los gatos con una mayor PAS en la presentación inicial necesitan comenzar con una dosis más alta de amlodipino inmediatamente. Basándose en la asociación entre la PAS en la visita de hipertensión y la dosis necesaria, la dosis inicial propuesta para los gatos con una PAS ≥200 mmHg sería de 1,25 mg de amlodipino al día. Existen informes de casos en la literatura de hipotensión grave tras una sobredosis de amlodipino en humanos,25 y por lo tanto, la recomendación es monitorizar la presión arterial del paciente 1 semana después de empezar la medicación. La relación entre la concentración plasmática de amlodipino y la reducción absoluta de la PAS no se ha examinado en el gato y es necesario realizar estudios que investiguen el margen de seguridad de amlodipino y estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos (PK/PD) para confirmarlo.
Este estudio tiene una serie de limitaciones. En primer lugar, los gatos fueron elegidos para este estudio basándose en datos adquiridos históricamente, lo que significa que faltaba información clínica potencialmente importante, como la hora de la última dosis, para la mayoría de los sujetos, lo que impide su inclusión en los análisis estadísticos. Sin embargo, se espera que las concentraciones plasmáticas ya hayan alcanzado el estado estable en los gatos incluidos en este estudio, lo que podría significar que la hora de la última dosis era una información menos importante. En segundo lugar, sólo se tomaron muestras de sangre de los gatos cuando había una indicación clínica para hacerlo. Esto significa que no podemos estar seguros de si los gatos que necesitaban un aumento de la dosis de 0,625 a 1,25 mg/día estaban realmente recibiendo la medicación en la visita en la que se aumentó la dosis. Sin embargo, los gatos que recibían una dosis de 1,25 mg/día también tenían una concentración de amlodipino en sangre que era dos veces mayor que la de los gatos que recibían 0,625 mg, y los gatos que necesitaban 1,25 mg para controlar adecuadamente su presión arterial también tenían una presión arterial significativamente mayor en el momento de la presentación. Esto hace que sea menos probable que el cumplimiento sea un problema en los gatos que responden menos. El hecho de que exista una relación directa entre la dosis oral y la concentración plasmática, con una duplicación de la dosis de amlodipino que resulta en una duplicación de la concentración plasmática, indica que las diferencias en la biodisponibilidad oral no parecen desempeñar un papel en la resistencia relativa de ciertos gatos.
En conclusión, los gatos que necesitan una dosis más alta de amlodipino para alcanzar un objetivo de PAS de <160 mmHg tienen una PAS más alta en el momento del diagnóstico de su hipertensión, y una menor concentración de potasio en plasma. La respuesta clínica, medida por la disminución de la PAS, está correlacionada con la concentración plasmática de amlodipino y la PAS en la visita de hipertensión. Los gatos con una presión arterial más alta en el momento de la presentación podrían beneficiarse de una dosis inicial más alta de amlodipino. En base a los datos de este estudio, podrían considerarse dosis de 1,25 mg de amlodipino para el tratamiento de la hipertensión sistémica en gatos con PAS ≥200 mmHg en el momento del diagnóstico. Es necesario realizar trabajos futuros para investigar si hay una diferencia en los mecanismos fisiopatológicos que causan la hipertensión en los gatos que responden bien y los que responden menos bien.