Generador central de patrones

Los generadores centrales de patrones pueden cumplir muchas funciones en los animales vertebrados. Los CPG pueden desempeñar papeles en el movimiento, la respiración, la generación de ritmos y otras funciones oscilatorias. Las secciones siguientes se centran en ejemplos específicos de locomoción y generación de ritmos, dos funciones clave de los CPGs.

LocomociónEditar

Ya en 1911 se reconoció, por los experimentos de Thomas Graham Brown, que el patrón básico de pisada puede ser producido por la médula espinal sin necesidad de órdenes descendentes de la corteza.

La primera evidencia moderna del generador central de patrones se produjo al aislar el sistema nervioso de la langosta y demostrar que podía producir una salida rítmica aislada parecida a la de la langosta en vuelo. Esto fue descubierto por Wilson en 1961. Desde entonces, han surgido pruebas de la presencia de generadores de patrones centrales en animales vertebrados, empezando por los trabajos realizados en el gato en la década de 1960 por Elzbieta Jankowska en Gotemburgo, que proporcionaron las primeras pruebas de un GPC de la médula espinal. Esta sección aborda el papel del generador central de patrones en la locomoción para la lamprea y los humanos.

La lamprea se ha utilizado como modelo para los CPG de los vertebrados porque, aunque su sistema nervioso tiene una organización vertebrada, comparte muchas características positivas con los invertebrados. Cuando se extrae de la lamprea, la médula espinal intacta puede sobrevivir durante días in vitro. También tiene muy pocas neuronas y puede ser fácilmente estimulada para producir un movimiento de natación ficticio indicativo de un generador central de patrones. Ya en 1983, Ayers, Carpenter, Currie y Kinch propusieron que había un CPG responsable de la mayoría de los movimientos ondulantes de la lamprea, como nadar hacia delante y hacia atrás, excavar en el barro y arrastrarse por una superficie sólida, que aunque no es sorprendente que no coincida con la actividad en el animal intacto, proporciona la salida locomotora básica. Se ha descubierto que los diferentes movimientos se ven alterados por los neuromoduladores, incluida la serotonina en un estudio de Harris-Warrick y Cohen en 1985 y la taquicinina en un estudio de Parker et al. en 1998. El modelo de CPG de la lamprea para la locomoción ha sido importante para el estudio de los CPG. Aunque Sten Grillner afirma que la red locomotora está caracterizada, una afirmación que aparentemente ha sido aceptada acríticamente por el campo de la red locomotora de la médula espinal, en realidad faltan muchos detalles y Grillner no puede proporcionar las pruebas que utiliza para apoyar sus afirmaciones (Parker 2006). Actualmente se está utilizando un esquema general de la CPG de la lamprea en la creación de CPGs artificiales. Por ejemplo, Ijspeert y Kodjabachian utilizaron el modelo de Ekeberg para la lamprea para crear CPGs artificiales y simular movimientos de natación en un sustrato similar al de la lamprea utilizando controladores basados en una codificación SGOCE. En esencia, se trata de los primeros pasos hacia el uso de los CPG para codificar la locomoción en robots. El modelo vertebrado de CPG también se ha desarrollado con el formalismo de Hodgkin-Huxley, sus variantes y los enfoques de sistemas de control. Por ejemplo, Yakovenko y sus colegas han desarrollado un modelo matemático simple que describe los principios básicos propuestos por T.G. Brown con unidades de integración-umbral organizadas con conexiones mutuamente inhibitorias. Este modelo es suficiente para describir propiedades complejas del comportamiento, como los diferentes regímenes de la locomoción dominante por los extensores y los flexores que se observan durante la estimulación eléctrica de la región locomotora mesencefálica (MLR), la locomoción ficticia inducida por la MLR.

Las conexiones entre los CPG que controlan cada extremidad gestionan la coordinación entre las extremidades y, por lo tanto, los andares en los animales cuadrúpedos y posiblemente también bípedos. La coordinación izquierda-derecha está mediada por las comisuras y la coordinación delantera-trasera, así como la coordinación diagonal, está mediada por interneuronas propioespinales de proyección larga. El equilibrio entre la alternancia izquierda-derecha (mediada por las clases de neuronas V0d y V0v identificadas genéticamente) y las interneuronas comisurales promotoras de la sincronización izquierda (potencialmente mediadas por las neuronas V3) determina si se expresan la marcha y el trote (andares alternantes) o el galope y el salto (andares sincrónicos). Este equilibrio cambia con el aumento de la velocidad, potencialmente debido a la modulación por el impulso supraespinal de la MLR y mediado por la formación reticular, y provoca transiciones de marcha dependientes de la velocidad, características de los animales cuadrúpedos. La transición de la marcha al trote se produce potencialmente debido a la mayor disminución de las duraciones de las fases de extensión que de flexión con el aumento de la velocidad locomotora y podría estar mediada por la inhibición diagonal descendente a través de las neuronas propriospinales largas V0d, lo que conduce a un solapamiento progresivamente creciente entre las extremidades diagonales hasta la sincronización diagonal (trote). Las neuronas comisurales y las propriospinales largas son un objetivo probable de las entradas aferentes supraespinales y somatosensoriales para ajustar la coordinación entre las extremidades y la marcha a diferentes condiciones ambientales y de comportamiento.

Los generadores de patrones centrales también contribuyen a la locomoción en los seres humanos. En 1994, Calancie, et al. describieron el «primer ejemplo bien definido de un generador de ritmo central para la marcha en el humano adulto». El sujeto era un varón de 37 años que había sufrido una lesión en la médula espinal cervical 17 años antes. Tras una parálisis total inicial por debajo del cuello, el sujeto acabó recuperando cierto movimiento de los brazos y los dedos y un movimiento limitado en las extremidades inferiores. No se había recuperado lo suficiente como para soportar su propio peso. Al cabo de 17 años, el sujeto descubrió que, al estar tumbado en posición supina y extender las caderas, sus extremidades inferiores realizaban movimientos similares a los de un escalón mientras permanecía tumbado. «Los movimientos (i) implicaban la flexión y extensión alternas de sus caderas, rodillas y tobillos; (ii) eran suaves y rítmicos; (iii) eran lo suficientemente enérgicos como para que el sujeto se sintiera pronto incómodo debido a una excesiva «tensión» muscular y a una elevada temperatura corporal; y (iv) no podían detenerse mediante un esfuerzo voluntario.» Tras un amplio estudio del sujeto, los experimentadores concluyeron que «estos datos representan la prueba más clara hasta la fecha de que tal red existe en el hombre.» Cuatro años más tarde, en 1998, Dimitrijevic, et al. demostraron que las redes generadoras de patrones lumbares en el hombre pueden activarse mediante el accionamiento de aferentes sensoriales de gran diámetro de las raíces posteriores. Cuando se aplica una estimulación eléctrica tónica a estas fibras en individuos con lesiones motoras completas de la médula espinal (es decir, individuos en los que la médula espinal está funcionalmente aislada del cerebro) se puede provocar un movimiento rítmico y locomotor de las extremidades inferiores. Estas mediciones se realizaron en posición supina, minimizando así la retroalimentación periférica. Estudios posteriores demostraron que estos centros locomotores lumbares pueden formar una gran variedad de movimientos rítmicos combinando y distribuyendo patrones estereotipados a los numerosos músculos de las extremidades inferiores. También se ha demostrado que un tratamiento farmacológico activador del CPG llamado Spinalon, activo a nivel central tras su administración oral, reactiva parcialmente las neuronas locomotoras espinales en pacientes con lesiones medulares completas o motoras. De hecho, un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en cuarenta y cinco voluntarios con lesiones AIS A/B crónicas (entre 3 meses y 30 años después del traumatismo) tumbados en posición supina por razones de seguridad, reveló que el Spinalon por debajo de la dosis máxima tolerada (la MTD era de 500/125/50 mg/kg de L-DOPA/carbidopa/buspirona) era bien tolerado. También se encontraron pruebas preliminares de eficacia utilizando grabaciones de vídeo y electromiográficas, ya que las dosis por debajo de la MTD podían inducir de forma aguda movimientos locomotores rítmicos de las piernas en los grupos con Spinalon, pero no en los que recibieron placebo (almidón de maíz).

Control neuromecánico de la locomoción en mamíferosEditar

Si las duraciones de los ciclos de pasos y las activaciones musculares fueran fijas, no sería posible cambiar la velocidad del cuerpo y adaptarse a terrenos variables. Se ha sugerido que el CPG locomotor de los mamíferos comprende un «temporizador» (posiblemente en forma de osciladores acoplados) que genera ciclos de pasos de duración variable, y una «capa de formación de patrones», que selecciona y gradúa la activación de los grupos motores.El aumento del impulso neural desde la región locomotora del cerebro medio (MLR) al CPG espinal aumenta la frecuencia del ciclo de pasos (la cadencia). Las duraciones de las fases de balanceo y de apoyo covarían en una relación bastante fija, y las fases de apoyo cambian más que las fases de balanceo.

La entrada sensorial de las extremidades puede truncar o ampliar las duraciones de las fases individuales en un proceso parecido al control de estado finito (en el que las reglas «si-entonces» determinan cuándo se producen las transiciones de estado). Por ejemplo, si una extremidad que se balancea hacia delante llega al final del balanceo en menos tiempo que la duración de la fase de flexión generada por el CPG, la entrada sensorial haría que el temporizador del CPG terminara el balanceo e iniciara la fase de apoyo. Además, a medida que aumenta la velocidad del cuerpo, la capa de formación de patrones aumentaría la activación muscular de forma no lineal para proporcionar mayores fuerzas de carga y empuje. Se ha postulado que en los movimientos bien predichos, las duraciones de las fases generadas por el CPG y las fuerzas musculares coinciden estrechamente con las requeridas por los eventos biomecánicos en evolución, minimizando las correcciones sensoriales requeridas. El término »ajuste neuromecánico» ha sido acuñado para describir este proceso

La Fig. 1 proporciona un esquema simplificado que resume estos mecanismos propuestos. Una orden que especifica la velocidad corporal deseada desciende desde los centros superiores hasta el MLR, que impulsa el CPG locomotor espinal. El temporizador del CPG produce la cadencia y las duraciones de fase adecuadas y la capa de formación de patrones modula las salidas motoneuronales. Los músculos activados resisten el estiramiento a través de sus propias propiedades biomecánicas intrínsecas, proporcionando una forma rápida de control de retroalimentación de longitud y velocidad. Los reflejos mediados por el órgano tendinoso de Golgi y otros aferentes proporcionan una compensación adicional de la carga, pero el papel principal de la entrada sensorial puede ser el de ajustar o anular el CPG en las transiciones postura-balanceo.

Como se describe en Neuromodulación, el CPG locomotor humano es muy adaptable y puede responder a la entrada sensorial. Recibe información del tronco cerebral y del entorno para mantener la red regulada. Estudios más recientes no sólo han confirmado la presencia del CPG para la locomoción humana, sino también su robustez y adaptabilidad. Por ejemplo, Choi y Bastian demostraron que las redes responsables de la marcha humana son adaptables a corto y largo plazo. Demostraron que se adaptan a diferentes patrones de marcha y a diferentes contextos de marcha. Además, demostraron que diferentes patrones motores pueden adaptarse de forma independiente. Los adultos podían incluso caminar en cintas de correr en una dirección diferente para cada pierna. Este estudio demostró que redes independientes controlan la marcha hacia delante y hacia atrás y que las redes que controlan cada pierna pueden adaptarse de forma independiente y ser entrenadas para caminar de forma independiente. Así pues, los seres humanos también poseen un generador central de patrones para la locomoción que es capaz no sólo de generar patrones rítmicos, sino también de adaptarse y ser útil en una amplia variedad de situaciones.

RespiraciónEditar

Un modelo trifásico es la visión clásica del CPG respiratorio. Las fases del CPG respiratorio se caracterizan por la actividad rítmica de: (1) el nervio frénico durante la inspiración; (2) las ramas del nervio laríngeo recurrente que inervan el músculo tiroaritenoideo durante la última fase de la espiración; (3) las ramas del nervio intercostal interno que inervan el músculo triangularis sterni durante la segunda fase de la espiración. Clásicamente se considera que la ritmicidad de estos nervios se origina en un único generador de ritmo. En este modelo, el desfase se produce por la inhibición sináptica recíproca entre grupos de interneuronas secuencialmente activas.

Sin embargo, se ha propuesto un modelo alternativo reforzado por ciertos datos experimentales. Según este modelo, el ritmo respiratorio es generado por dos generadores de ritmo acoplados y anatómicamente distintos, uno en el complejo pre-Boetzinger y el otro en el núcleo retrotrapezoidal / grupo respiratorio parafacial. Un estudio posterior aportó pruebas a la hipótesis de que una de las redes es responsable del ritmo de inspiración y la otra del ritmo de espiración. Por lo tanto, la inspiración y la espiración son funciones distintas y una no induce a la otra, como es la creencia común, sino que una de las dos domina el comportamiento generando un ritmo más rápido.

DegluciónEditar

La deglución implica la contracción coordinada de más de 25 pares de músculos de la orofaringe, la laringe y el esófago, que están activos durante una fase orofaríngea, seguida del peristaltismo esofágico primario. La deglución depende de un CPG situado en el bulbo raquídeo, en el que participan varios núcleos motores del tronco cerebral y dos grupos principales de interneuronas: un grupo dorsal de deglución (DSG) en el núcleo tractus solitarii y un grupo ventral de deglución (VSG) situado en la médula ventrolateral por encima del núcleo ambiguo. Las neuronas del DSG son responsables de la generación del patrón de deglución, mientras que las del VSG distribuyen las órdenes a los distintos grupos motoneuronales. Al igual que en otros GPC, el funcionamiento de la red central puede ser modulado por entradas periféricas y centrales, de modo que el patrón de deglución se adapta al tamaño del bolo.

Dentro de esta red, las conexiones inhibitorias centrales desempeñan un papel importante, produciendo una inhibición rostrocaudal que es paralela a la anatomía rostrocaudal del tracto deglutorio. Así, cuando las neuronas que controlan las partes proximales del tracto están activas, las que comandan las partes más distales se inhiben. Aparte del tipo de conexión entre las neuronas, las propiedades intrínsecas de las mismas, especialmente las de las neuronas del NTS, probablemente también contribuyen a la conformación y al ritmo del patrón de deglución.

El CPG de la deglución es un CPG flexible. Esto significa que al menos algunas de las neuronas de la deglución pueden ser neuronas multifuncionales y pertenecer a grupos de neuronas que son comunes a varios CPG. Uno de estos CPG es el respiratorio, que se ha observado que interactúa con el CPG de la deglución.

Generadores de ritmosEditar

Los generadores de patrones centrales también pueden desempeñar un papel en la generación de ritmos para otras funciones en los vertebrados. Por ejemplo, el sistema de vibrisas de las ratas utiliza un CPG no convencional para los movimientos de batido. «Al igual que otros CPGs, el generador de batidos puede operar sin entrada cortical o retroalimentación sensorial. Sin embargo, a diferencia de otros CPGs, las motoneuronas de las vibrisas participan activamente en la ritmogénesis convirtiendo las entradas serotoninérgicas tónicas en la salida motora pautada responsable del movimiento de las vibrisas.» La respiración es otra función no locomotora de los generadores de patrones centrales. Por ejemplo, los anfibios larvarios realizan el intercambio de gases en gran medida mediante la ventilación rítmica de las branquias. Un estudio demostró que la ventilación pulmonar en el tronco encefálico de los renacuajos puede estar impulsada por un mecanismo similar a un marcapasos, mientras que el CPG respiratorio se adapta en la rana toro adulta a medida que madura. Por lo tanto, los CPG mantienen una amplia gama de funciones en el animal vertebrado y son ampliamente adaptables y variables con la edad, el entorno y el comportamiento.

Mecanismo de los generadores rítmicos: rebote postinhibitorioEditar

La ritmicidad en los CPG también puede ser el resultado de propiedades celulares dependientes del tiempo como la adaptación, la excitación retardada y el rebote postinhibitorio (PIR). El PIR es una propiedad intrínseca que provoca una actividad eléctrica rítmica al despolarizar la membrana una vez que el estímulo hiperpolarizante ha desaparecido. «Puede producirse por varios mecanismos, entre ellos la corriente de cationes activada por la hiperpolarización (Ih) o la desinactivación de las corrientes entrantes activadas por la despolarización» Una vez que ha cesado la inhibición, este periodo de PIR puede explicarse como el tiempo de aumento de la excitabilidad neuronal. Es la propiedad de muchas neuronas del SNC que a veces da lugar a «ráfagas» de potencial de acción inmediatamente después de la entrada sináptica inhibitoria» Debido a esto, se ha sugerido que la PIR puede contribuir al mantenimiento de la actividad oscilatoria en las redes neuronales que se caracterizan por las conexiones inhibitorias mutuas, como las que participan en los comportamientos locomotores. Además, la PIR se incluye a menudo como un elemento en los modelos computacionales de las redes neuronales que implican una inhibición mutua» Por ejemplo, la «PIR en las neuronas receptoras de estiramiento del cangrejo de río está causada por la recuperación de la adaptación durante el curso de la hiperpolarización inhibitoria. Una característica de ese sistema es que la PIR sólo se produce si la hiperpolarización se impone sobre un fondo de excitación, causado en este caso por el estiramiento. También descubrieron que la PIR puede provocarse en el receptor de estiramiento mediante pulsos de corriente hiperpolarizantes. Este fue un hallazgo importante porque demostró que la PIR es una propiedad intrínseca de la neurona postsináptica, relacionada con el cambio de potencial de membrana asociado a la inhibición, pero independiente de los receptores transmisores o de las propiedades presinápticas. Esta última conclusión ha resistido la prueba del tiempo, marcando la PIR como una propiedad robusta de las neuronas del SNC en una amplia variedad de contextos» Esta propiedad celular puede verse más fácilmente en el circuito neuronal de la lamprea. El movimiento de natación se produce alternando la actividad neuronal entre el lado izquierdo y el derecho del cuerpo, lo que hace que éste se doble hacia delante y hacia atrás creando movimientos oscilantes. Mientras la lamprea se dobla hacia la izquierda, hay una inhibición recíproca en el lado derecho que hace que se relaje debido a la hiperpolarización. Inmediatamente después de este estímulo hiperopolarizante, las interneuronas utilizan el rebote postinhibitorio para iniciar la actividad en el lado derecho. La despolarización de la membrana hace que se contraiga mientras que la inhibición recíproca se aplica ahora al lado izquierdo.

Funciones en invertebradosEditar

Como se ha descrito anteriormente, los CPGs también pueden funcionar de diversas maneras en animales invertebrados. En el molusco Tritonia, un CPG modula la retirada reflexiva, la natación de escape y el arrastre. Los CPG también se utilizan en el vuelo de las langostas y en los sistemas de respiración de otros insectos. Los generadores centrales de patrones desempeñan un amplio papel en todos los animales y muestran una sorprendente variabilidad y adaptabilidad en casi todos los casos.