Hipotiroidismo central

¿Está seguro de que el paciente tiene hipotiroidismo central?

Los trastornos que afectan a la hipófisis o al hipotálamo pueden causar hipotiroidismo debido a una estimulación insuficiente de la tirotropina (TSH) de una glándula tiroidea que, por lo demás, es normal. El hipotiroidismo central (HC) puede ser congénito o familiar debido a defectos genéticos (mutaciones de los genes que codifican los factores de transcripción hipotalámicos e hipofisarios, la subunidad beta de la TSH o el receptor de la TRH), pero en la mayoría de los casos es esporádico como consecuencia de lesiones hipotalámicas, tumores hipofisarios, parto de nalgas, irradiación cerebral externa, síndrome de Sheehan y otras causas. La HC puede presentarse como un hallazgo aislado o puede estar asociada a otras deficiencias hormonales hipofisarias.

Pueden observarse formas transitorias o reversibles de HC durante enfermedades no tiroideas (ENT), en las que la síntesis de TRH hipotalámica y los puntos de ajuste de retroalimentación pueden estar regulados a la baja para dar lugar a un hipotiroidismo central. Además, la recuperación de la tirotoxicosis puede ir seguida de una forma transitoria de CH. Por último, muchos fármacos (incluyendo la cocaína, los análogos de la somatostatina, los glucocorticoides, los compuestos dopaminérgicos y el bexaroteno), pueden afectar a los mecanismos neuroendocrinos de regulación de la TSH para producir una forma de CH.

Los pacientes con hipotiroidismo central suelen mostrar síntomas y signos de leves a moderados similares a los del hipotiroidismo primario, que incluyen fatiga, estreñimiento, piel seca y aumento de peso. Además, la presencia de signos y síntomas de otras deficiencias hormonales hipofisarias puede enmascarar el HC subyacente. Las formas hereditarias de CH se asocian generalmente a un inicio neonatal grave y se caracterizan por las manifestaciones típicas del hipotiroidismo primario congénito (ictericia, macroglosia, llanto grueso, retraso del crecimiento, hernia umbilical e hipotonía). En los pacientes con defectos del factor de transcripción, la presencia de defectos hormonales hipofisarios combinados se sugiere por la asociación de CH con hipoglucemia, insuficiencia suprarrenal, anomalías craneofaciales típicas o retraso grave del crecimiento.

Sin embargo, en la mayoría de las formas de CH, los signos y síntomas son inespecíficos. El diagnóstico suele obtenerse sobre una base bioquímica de forma incidental o en pacientes sometidos a una evaluación de trastornos hipotalámicos o hipofisarios.

¿Qué más podría tener el paciente?

La etiología de la CH esporádica es bastante heterogénea, y deben considerarse los siguientes diagnósticos diferenciales:

• Las lesiones invasivas del hipotálamo o la hipófisis (craneofaringiomas, gliomas, meningiomas, macroadenomas hipofisarios y metástasis y silla turca vacía)

• Causas iatrogénicas (cirugía o irradiación craneal, fármacos)

• lesiones (traumatismos craneoencefálicos, parto de nalgas)

• infartos

• enfermedades inmunológicas (hipofisitis linfocítica)

• lesiones infiltrativas (sarcoidosis, hemocromatosis, histiocitosis X)

• enfermedades infecciosas (tuberculosis, sífilis, micosis)

• formas idiopáticas de causas desconocidas

Pruebas clave de laboratorio y de imagen

El sello distintivo de la CH son los bajos niveles séricos de tiroxina libre (FT4) circulante en el rango de hipotiroidismo asociados a concentraciones séricas de TSH bajas/normales. Algunos pacientes con CH con un defecto predominantemente hipotalámico pueden tener niveles séricos elevados de TSH, un diagnóstico potencialmente engañoso que puede confundirse con el hipotiroidismo primario subclínico. Aunque los niveles séricos de TSH pueden ser normales o elevados, la TSH es biológicamente inactiva y no puede estimular el receptor tiroideo de la TSH. La medición de los niveles séricos de triyodotironina libre (FT3) es muy poco fiable, ya que más del 30% de los pacientes con HC tienen niveles normales de esta hormona.

La medición de los autoanticuerpos antitiroideos puede ayudar a diferenciar la HC del hipotiroidismo primario, ya que serán indetectables en los pacientes con HC.

La medición de diferentes parámetros de la acción periférica de la hormona tiroidea, como la globulina fijadora de hormonas sexuales, la ferritina, los marcadores óseos, los lípidos séricos y otros, no parece útil desde el punto de vista diagnóstico, ya que carecen de sensibilidad y especificidad suficientes para el diagnóstico de hipotiroidismo.

En todo paciente con HC debe realizarse un estudio de tomografía computarizada (TC) o de resonancia magnética (RM) de la región hipotálamo-hipofisaria.

Se debe considerar la realización de pruebas dinámicas. La prueba de TRH (no disponible en EE.UU.) puede ser útil para confirmar la sospecha de CH, aunque puede ser difícil distinguir entre el hipotiroidismo terciario (hipotalámico) y el secundario (hipofisario).

Manejo y tratamiento de la enfermedad

El objetivo del tratamiento en pacientes con CH es restaurar las concentraciones séricas normales de las hormonas tiroideas circulantes mediante la administración de levotiroxina (LT4) de sustitución. La sustitución de LT4 se titula fácilmente en pacientes con hipotiroidismo primario mediante la medición de los niveles séricos de TSH. Sin embargo, este método no es útil en pacientes con HC, aunque los niveles séricos de TSH no suprimidos durante el tratamiento con LT4 sugieren fuertemente un subtratamiento.

La medición de las hormonas tiroideas libres en suero es el principal determinante del tratamiento adecuado con L-T4 en pacientes con HC. Sin embargo, varios trabajos recientes relativos a la terapia de reemplazo de LT4 en pacientes con CH han destacado algunos de los problemas para lograr un reemplazo óptimo. En un estudio reciente, Koulouri et al identificaron a los pacientes de su hospital con lesiones hipotálamo-hipofisarias y los estratificaron en grupos de alto y bajo riesgo de padecer HC. Los valores séricos de FT4 en estos grupos de pacientes fueron generalmente más bajos que en los pacientes con hipotiroidismo primario tratados adecuadamente con LT4 (TSH normal).

Además, sugieren que los niveles de FT4 alrededor de 16 pmol/L (su rango de referencia de laboratorio es de 9-25 pmol/L) podrían representar un objetivo apropiado en los pacientes tratados por CH. Por último, se ha sugerido medir los niveles de FT3 y FT4 en suero. Sin embargo, la mayoría de los métodos actuales de medición de la FT3 son inexactos y rara vez se utilizan en el seguimiento de los pacientes con HC. La evaluación de los índices clínicos y otros índices bioquímicos de la acción de la hormona tiroidea periférica también tienen un papel limitado en el seguimiento del tratamiento con LT4 en pacientes con CH.

En los pacientes con riesgo de deficiencias hormonales hipofisarias combinadas (CPHD), debe excluirse la posible insuficiencia suprarrenal central concomitante antes de iniciar el tratamiento con LT4 debido al riesgo de precipitar una crisis suprarrenal. Si la función suprarrenal no puede ser evaluada antes del inicio de LT4, se aconseja el tratamiento profiláctico con esteroides. El tratamiento con LT4 debe iniciarse con una dosis diaria baja (por ejemplo, 25 mcg/día), especialmente en aquellos con hipotiroidismo de larga duración, y se debe aumentar suavemente hasta la dosis completa de sustitución. La dosis de LT4 de reemplazo puede ser diferente en pacientes con CPHDs en comparación con aquellos con CH.

Por ejemplo, el tratamiento con hormona de crecimiento humano recombinante interfiere con la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides y puede desenmascarar un estado de hipotiroidismo central o hacer que la terapia de reemplazo de LT4 sea insuficiente. Además, las estrategias de tratamiento son diferentes entre los pacientes con CH que se diagnostica durante el período neonatal que durante la primera infancia. El tratamiento debe iniciarse a dosis de reemplazo total (10-15 mg/kg de LT4) en los neonatos para minimizar el riesgo de hipotiroidismo en un período crítico del desarrollo neurológico.

En conclusión, la terapia de reemplazo de LT4 debe llevarse a cabo en pacientes con CH con las siguientes consideraciones:

• Iniciar la terapia sólo después de la exclusión de la insuficiencia suprarrenal

• Establecer la dosis final basada en la edad y el sexo (alrededor de 1,4-1.7 mg/kg de peso) del paciente

• Mantener los niveles de FT4 sérica en el centro del rango de referencia normal del laboratorio

• Revalorar la dosis de LT4 en un paciente con deficiencia hormonal hipofisaria combinada

• Monitorear los niveles séricos de FT4 extraídos antes de la ingesta diaria de comprimidos de LT4

• Sospechar un subtratamiento cuando los niveles de TSH son >0.2 mU/L

• En países con deficiencia de yodo, considerar la posible presencia de un bocio nodular con secreción autónoma de hormonas tiroideas para prevenir un posible sobretratamiento con LT4

¿Cuál es la evidencia?/Referencias

Agha, A, Walker, D, Perry, L, Drake, WM, Chew, SL, Jenkins, PJ, Grossman, AB, Monson, JP. «2007 Desenmascaramiento del hipotiroidismo central tras el reemplazo de la hormona de crecimiento en pacientes adultos hipopituitarios». Clin Endocrinol (Oxf). vol. 66. 2007. pp. 72-77. (En una serie de 84 pacientes con deficiencia severa de GH, los autores demuestran que 30 de ellos se convirtieron en hipotiroideos durante el tratamiento con hGH recombinante, confirmando así estudios anteriores sobre el tema. Concluyen que la deficiencia de GH puede enmascarar el hipotiroidismo central y que los pacientes con valores de FT4 en el límite inferior del rango normal deben ser tratados con LT4 antes de comenzar el reemplazo de GH.)

Alexopoulou, O, Beguin, C, De Nayer, P, Maiter, D. «Clinical and hormonal characteristics of central hypothyroidism at diagnosis and during follow-up in adult patients». Eur J Endocrinol. vol. 150. 2004. pp. 1-8. (En este artículo, los autores subrayan el hecho de que, sin duda, la medición de la FT4 es el mejor indicador del hipotiroidismo central, pero permanece en el rango normal bajo en un subconjunto significativo de pacientes. Además, sugieren que los descensos relacionados con el tiempo en las concentraciones de FT4 circulante superiores al 20% en comparación con los valores basales de FT4 pueden indicar la presencia de hipotiroidismo central.)

Bonomi, M, Proverbio, MC, Weber, G, Chiumello, G, Beck-Peccoz, P, Persani, L. «Hipófisis hiperplásica, subunidad a de la hormona glicoproteica sérica elevada y niveles variables de tirotropina circulante como sello distintivo del hipotiroidismo central debido a mutaciones del gen TSHβ». J Clin Endocrinol Metab. vol. 86. 2001. pp. 1600-1604. (Aunque las mutaciones en el gen que codifica la subunidad beta de la TSH son raras, esta publicación sugiere una serie de características clínicas y bioquímicas para llegar a un diagnóstico preciso.)

Ferretti, E, Persani, L, Jaffrain-Rea, ML, Giambona, S, Tamburrano, G, Beck-Peccoz, P. «1999 Evaluation of the adequacy of L-T4 replacement therapy in patients with central hypothyroidism». J Clin Endocrinol Metab. vol. 84. 1999. pp. 924-929. (En la evaluación de la adecuación de la terapia de reemplazo de L-T4, tanto los niveles séricos de FT4 como de TSH, junto con algunos índices bioquímicos de la acción de la hormona tiroidea, parecen necesarios para una revelación más precisa de los pacientes sobretratados o infratratados. Los autores sugieren mantener los niveles de FT4 circulante en el medio de los valores de referencia del laboratorio.)

Giavoli, C, Porretti, S, Ferrante, E, Cappiello, V, Ronchi, CL, Travaglini, P, Epaminonda, P, Arosio, M, Beck-Peccoz, P. «La terapia de reemplazo de hGH recombinante y el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides en niños con deficiencia de GH: ¿cuándo debemos preocuparnos por la aparición de hipotiroidismo central?». Clin Endocrinol (Oxf). vol. 59. 2003. pp. 806-810. (En este artículo, los autores muestran que, a diferencia de lo observado en pacientes con deficiencias hormonales hipofisarias múltiples (MPHD), la terapia de reemplazo de rhGH no induce hipotiroidismo central en niños con GHD idiopática aislada, apoyando aún más la opinión de que en los niños con MPHD, al igual que en los adultos, la GHD enmascara la presencia de hipotiroidismo central. El crecimiento lento (a pesar de una adecuada sustitución de rhGH y niveles normales de IGF-I) es un importante marcador clínico de hipotiroidismo central, por lo que es obligatorio un seguimiento estricto de la función tiroidea en los niños tratados con MPHD.)

Haugen, BR. «2009 Fármacos que suprimen la TSH o causan hipotiroidismo central». Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. vol. 23. 2009. pp. 793-800. (Una útil revisión de todos los fármacos que pueden interferir en la regulación central de la función tiroidea.)

Koulouri, O, Auldin, MA, Agarwal, R, Kieffer, V, Robertson, C, Falconer Smith, J, Levy, MJ, Howlett, TA. «Diagnóstico y tratamiento del hipotiroidismo en la deficiencia de TSH en comparación con la enfermedad tiroidea primaria: los pacientes hipofisarios corren el riesgo de una sustitución insuficiente con levotiroxina». Clin Endocrinol (Oxf). vol. 74. 2011. pp. 744-749. (Utilizando el sistema de información clínica de su departamento, los autores identificaron a todos los pacientes con diagnóstico de cualquier tipo de tumor hipofisario que habían sido atendidos en la clínica durante un período de 2 años. Dividieron a los pacientes en los de alto y bajo riesgo de deficiencia de TSH en función de la presencia de macroadenoma y/o de la intervención mediante cirugía o radioterapia. Se compararon los valores de fT4 en estos pacientes con los valores de los pacientes con enfermedad tiroidea primaria en su registro de hipotiroidismo en el mismo periodo de tiempo, evaluando sólo las muestras consideradas eutiroideas en las que la TSH estaba en el rango normal. Las dosis de levotiroxina fueron en general insuficientes en los pacientes con hipotiroidismo en comparación con la enfermedad tiroidea primaria y los datos implican que algunos pacientes no tratados eran realmente deficientes en TSH.)

LaFranchi, SH. «Estrategias de cribado neonatal para el hipotiroidismo congénito: una actualización». J Inherit Metab Dis. vol. 33. 2010. pp. S225-S233. (Se trata de una revisión actualizada sobre la terapia de reemplazo de LT4 en pacientes con hipotiroidismo primario o central congénito.)

Persani, L, Ferretti, E, Borgato, S, Faglia, G, Beck-Peccoz, P. «Circulating TSH bioactivity in sporadic central hypothyroidism». J Clin Endocrinol Metab. vol. 85. 2000. pp. 3631-3635. (La secreción de TSH con baja bioactividad en pacientes con hipotiroidismo central explica la falta de correlación entre la TSH inmunorreactiva y las concentraciones de hormona tiroidea libre, y los incrementos ausentes/alterados de la hormona tiroidea libre tras la estimulación aguda de la TSH endógena por TRH. La secreción de moléculas de TSH con bioactividad reducida es una alteración común en los pacientes con lesiones hipotálamo-hipofisarias, contribuyendo junto con el deterioro de la reserva hipofisaria de TSH a la patogénesis de la CH.)

Pfäffle, R, Klammt, J. «Pituitary transcription factors in the etiology of combined pituitary hormone deficiency». Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. vol. 25. 2011. pp. 43-60. (En esta revisión, los autores resumen los conocimientos recientes sobre las causas genéticas del hipotiroidismo central congénito cuando se combina con múltiples deficiencias hormonales hipofisarias.)

Yamada, M, Mori, M. «Mechanisms related to the pathophysiology and management of central hypothyroidism». Nat Clin Pract Endocrinol Metab. vol. 4. 2008. pp. 683-694. (En esta revisión, los autores se centran en la prevalencia de la HC y el estado de la hormona tiroidea, en particular el nivel sérico de TSH en cada trastorno, y discuten el manejo apropiado.)