Director de cine independiente: Años 60 y 70
El productor independiente Stanley Kramer contrató entonces a Cassavetes para dirigir Un niño espera (1963), un serio drama escrito por Abby Mann. Burt Lancaster interpretaba a un psicólogo y Judy Garland a una nueva profesora que discrepan en sus planteamientos para trabajar con niños con problemas de desarrollo. Después de que Kramer le quitara la película de las manos a Cassavetes y la reeditara como una película sentimental de «problemas sociales», Cassavetes rompió con Hollywood para seguir haciendo cine a su manera. Estaba decidido a hacer películas basadas en el desarrollo de los personajes que representaran situaciones de la vida real con consecuencias del mundo real. También se comprometió a involucrar al reparto y al equipo en un proceso orgánico de improvisación. Por muy oscuros que fueran sus temas, no dejaba de ponerle un toque de humor.
Caras, que Cassavetes escribió en 1965 y rodó en blanco y negro en 1966, estaba protagonizada por John Marley y Lynn Carlin en el papel de un matrimonio que se enfrenta a una ruptura tras 14 años de matrimonio. Ambos tienen aventuras de una noche, el marido con una prostituta (interpretada por la mujer de Cassavetes, Gena Rowlands) y la mujer con un hippie (Seymour Cassel). La película, que originalmente duraba seis horas, se editó minuciosamente durante los dos años siguientes para reducirla a algo más de dos horas y se estrenó en 1968 con muy buenas críticas. Cassavetes recibió una nominación al Oscar por su guión, y Carlin y Cassel fueron nominados como mejores actores de reparto. Cassavetes había ayudado a financiar Caras actuando en películas como el drama sobre la Segunda Guerra Mundial de Robert Aldrich La docena sucia (1967), por la que fue nominado al Oscar como mejor actor de reparto, y El bebé de Rosemary (1968) de Roman Polanski.
Como director, Cassavetes era un maestro en la dramatización de problemas matrimoniales. Para Maridos (1970), su primer trabajo en color en 35 mm, reunió su primer reparto de alto nivel. Peter Falk, Ben Gazzara y el propio Cassavetes interpretaron a un triunvirato de maridos suburbanos que, conmocionados por la repentina muerte de un amigo, se regalan una juerga de alcohol, baloncesto y sexo que incluye un rápido viaje a Londres. La influyente crítica Pauline Kael la tachó de «agonizantemente banal», pero otros críticos la compararon con la obra de Ingmar Bergman y encontraron momentos de una fuerza poco común en la interacción, en su mayor parte improvisada, entre los protagonistas.
El modesto éxito comercial de Maridos ayudó a Cassavetes a conseguir un acuerdo con la Universal para realizar Minnie y Moskowitz (1971). Más esperanzadora y romántica que cualquiera de sus otras películas, Minnie y Moskowitz era la versión de Cassavetes de una comedia de humor. Cassel interpretaba a un vigilante de aparcamiento ligeramente demente enamorado de una conservadora de museo (Rowlands), que trata de recomponerse tras ser abandonado por su amante casado (Cassavetes).
Después de esta película más ligera, Cassavetes volvió al psicodrama con Una mujer bajo la influencia (1974), un retrato desgarrador y poco riguroso de la crisis nerviosa de un ama de casa de Los Ángeles. Aunque la historia fue concebida originalmente como un vehículo teatral para Rowlands, fue llevada a la pantalla por la recién creada productora Faces International de Cassavetes. Falk estaba apropiadamente detestable como el brutal marido, y la majestuosa interpretación de Rowlands de la torturada mujer en el centro de la película le valió una nominación al Oscar a la mejor actriz. A pesar de que algunos críticos consideraron que Cassavetes había disipado la fuerza de las interpretaciones al prolongar demasiado algunas escenas, Una mujer bajo la influencia siguió siendo su mayor éxito hasta ese momento. Además, le valió a Cassavetes su única nominación al Oscar al mejor director. Parecía que Cassavetes había vencido al sistema: estaba haciendo películas profundamente personales en sus propios términos y seguía ganando la admiración de la industria a la que había dado la espalda.
Cassavetes estaba menos seguro cuando se aventuró en el cine de género con el drama criminal El asesinato de un corredor de apuestas chino (1976), en el que Gazzara interpretaba al propietario endeudado de un local de striptease obligado por la mafia a cometer un asesinato. La ambiciosa Noche de estreno (1977) también tuvo sus problemas, entre ellos uno que a menudo afectaba a las películas de Cassavetes, la percepción de una duración excesiva. No obstante, Rowlands volvió a destacar en su papel de actriz de teatro que sufre una crisis existencial tras la muerte de un admirador en la noche del estreno de su nueva obra. El actor Cassavetes (que no tiene nada que envidiar al director Cassavetes) también realizó una interpretación notablemente sólida, al igual que la veterana actriz de carácter Joan Blondell.