Los orígenes de la diversidad de los anticuerpos
¿Te has preguntado alguna vez cómo el cuerpo humano puede reconocer y combatir un enorme número de estructuras antigénicas a pesar del tamaño relativamente pequeño de nuestro genoma? No es el único. El sistema inmunitario es un sistema asombrosamente complejo y maravilloso que no deja de sorprender incluso a los investigadores más experimentados. Si quieres entender los orígenes de la diversidad de anticuerpos y cómo el cuerpo produce un repertorio de anticuerpos extremadamente diversificado, aquí tienes algunas cosas que debes saber.
Orígenes de la diversidad de anticuerpos
Aunque el estudio formal de los anticuerpos comenzó en 1890, cuando el fisiólogo alemán Emil von Behring y el médico y bacteriólogo japonés Kitasato Shibasaburo formularon la teoría de la inmunidad humoral, no fue hasta principios de la década de 1960 cuando el biólogo estadounidense Gerald Edelman descubrió que los anticuerpos están formados por cadenas pesadas y cadenas ligeras unidas por enlaces disulfuro.
Durante el mismo período, el bioquímico británico y premio Nobel Rodney Porter caracterizó las regiones de unión de los anticuerpos (Fab) y la cola de los anticuerpos (Fc) de la IgG. También se identificaron otros isótopos de anticuerpos durante este periodo.
Hay dos teorías principales sobre el origen de la diversidad de anticuerpos: la teoría de la línea germinal y la teoría de la diversificación somática.
Según la teoría de la línea germinal, cada estructura individual de la región variable de los anticuerpos está codificada en un gen separado de la línea germinal. También se afirmaba que el repertorio de anticuerpos o inmunoglobulinas se hereda en gran medida. Sin embargo, una vez revisada, la comunidad científica dictaminó que esta teoría no es aplicable en los seres humanos ni en los ratones, sino que parece ocurrir en los elasmobranquios.
Por otro lado, la teoría de la diversificación somática sostiene que los genes que dan lugar a los anticuerpos se generan a medida que los genes heredados sufren una amplia alteración somática durante la vida del individuo. Aunque se ha demostrado que esta teoría es parcialmente cierta, ya que la hipermutación somática está ahora ampliamente establecida, las otras características de la diversidad de anticuerpos, como el reordenamiento somático de los genes y el cambio de isotipo, justifican una mayor explicación.
Además de estas dos teorías principales, existen otras que proponen que la diversidad de anticuerpos se produce por mecanismos completamente diferentes, como cuando dos o más genes interactúan para formar una región variable de inmunoglobulina.
La generación de la diversidad de anticuerpos
El sistema inmunitario utiliza dos enfoques para reconocer y atacar a los patógenos: la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa.
El sistema de inmunidad innata emplea sistemas generales de reconocimiento de patógenos (monocitos, macrófagos, mastocitos, células dendríticas, células B1, granulocitos y células linfoides innatas) que, aunque en gran medida no son específicos, son capaces de atacar inmediatamente a los patógenos invasores. Por otro lado, el sistema de inmunidad adaptativa, que se basa en gran medida en los linfocitos B y los linfocitos T, necesita ser activado por el antígeno antes de poder hacer su trabajo.
Entonces, ¿cómo produce exactamente el sistema inmunitario un repertorio de inmunoglobulinas diversificado capaz de reconocer casi todas las estructuras antigénicas imaginables?
El organismo no necesita estar expuesto a un antígeno para producir anticuerpos. De hecho, puede fabricar más de 1012 moléculas de anticuerpos diferentes por sí mismo (repertorio de anticuerpos preinmunes). En esta etapa, la diversidad de anticuerpos se lleva a cabo mediante:
- La combinación de las cadenas VL y VJ para construir una cadena ligera funcional, y las cadenas VH, DH y JH para construir una cadena pesada funcional.
- El proceso de recombinación V(D)J a medida que se añaden nucleótidos adicionales entre los segmentos del gen de las cadenas pesada y ligera.
- Exclusiones alélicas
- Edición del receptor de células B
- Emparejamiento VH-VL
El repertorio de anticuerpos también experimenta un aumento exponencial tras la exposición repetida a un antígeno. Cuando esto ocurre, las células B producen anticuerpos con mayor afinidad a través de un proceso conocido como maduración por afinidad, un fenómeno que se atribuye en gran medida a la gran acumulación de mutaciones puntuales en las cadenas pesadas y ligeras de la secuencia codificante de la región V. El proceso también se denomina hipermutación somática, ya que la tasa de mutación espontánea es aproximadamente un millón de veces mayor en comparación con los demás genes.
La diversificación de los anticuerpos también se consigue mediante la recombinación de cambio de clase (CSR) o cambio de isotipo, un mecanismo biológico que altera el tipo de inmunoglobulina que produce una célula B (por ejemplo, de IgM a IgG). En el proceso, la región constante de la cadena pesada se altera mientras que su región variable permanece inalterada. En efecto, la especificidad del antígeno no cambia, pero el anticuerpo gana la capacidad de interactuar con diferentes moléculas efectoras.