Los mecanismos de la lesión neural en la malaria cerebral son poco conocidos. Aunque la patogénesis de la malaria cerebral no se comprende del todo, su conocimiento puede proporcionar pistas sobre los mecanismos de la lesión cerebral. Además, las descripciones de los factores pronósticos de las secuelas neurocognitivas y los estudios postmortem han aportado algunos conocimientos. Sin embargo, tres observaciones plantean las siguientes preguntas 1) ¿cómo puede un parásito en gran parte intravascular causar tanta disfunción neuronal? 2) a pesar del gran número de parásitos en el cerebro de la mayoría de los pacientes, ¿por qué el coma es tan rápidamente reversible con el tratamiento y con muy poca necrosis tisular demostrable? y 3) a pesar de una presentación similar, ¿por qué algunos niños tienen un mal resultado neurológico mientras que otros mejoran sin apenas déficits?
Un problema fundamental en la evaluación de la patogénesis de la malaria cerebral es la relativa escasez de datos patológicos o fisiológicos del SNC en humanos. Dado que las pruebas invasivas del tejido cerebral no son seguras, los datos disponibles proceden en gran medida de estudios de autopsias. Sin embargo, estos estudios tienen un tamaño de muestra limitado y no pueden abordar las posibles diferencias en los supervivientes en comparación con los pacientes que mueren. Dada esta limitación, la mayoría de los estudios de patogénesis se han llevado a cabo en modelos animales, especialmente en modelos murinos con ratones C57BL/6 o CBA infectados con P. berghei ANKA. Aunque han proporcionado una gran cantidad de información, las importantes diferencias en lo que se conoce de la patogénesis en humanos en comparación con los ratones sugieren que la extrapolación directa de los hallazgos a la malaria cerebral humana puede no ser apropiada (19).
Secuestro del parásito en el cerebro
Se cree que el secuestro del parásito en la microvasculatura cerebral es un factor central en la patogénesis y en los cambios fisiopatológicos resultantes en el tejido que rodea a los parásitos secuestrados, lo que puede explicar por qué un parásito intravascular puede causar disfunción neural y por qué algunos pacientes pueden tener un mal resultado. Evidentemente, hay otros factores porque el secuestro también se observa en pacientes que mueren por otras complicaciones de la malaria falciparum (20).
El secuestro es el resultado de la adherencia de los glóbulos rojos al revestimiento endotelial (citoadherencia) mediante proteínas derivadas del parásito expuestas en la superficie de los eritrocitos (21). Un grupo de antígenos del parásito, entre los que se encuentra la proteína-1 de la membrana de los eritrocitos de Plasmodium falciparum (PfEMP-1), median la unión a los receptores del huésped, de los cuales la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) es el más importante y cuya expresión aumenta en las zonas adyacentes a los parásitos secuestrados. La masa de parásitos secuestrados aumenta aún más cuando los eritrocitos adheridos se aglutinan con otros GRP, forman rosetas con eritrocitos no parasitados o utilizan la aglutinación mediada por las plaquetas para unirse entre sí. El secuestro afecta a la perfusión y puede agravar el coma por hipoxia. Además, disminuye la capacidad de los glóbulos rojos para deformarse y atravesar la microvasculatura (22). Por lo tanto, la hipoxia y la perfusión tisular inadecuada pueden ser eventos fisiopatológicos importantes. Aunque puede producirse una reducción crítica del suministro de metabolitos (oxígeno y glucosa), en la mayoría de los niños es poco probable que se produzca una necrosis significativa del tejido neural, ya que con un tratamiento antimalárico específico, el coma es rápidamente reversible. Sin embargo, en presencia de un aumento de la demanda metabólica, como ocurre durante las convulsiones y la fiebre, el riesgo de lesión neural es mayor y puede ser peor si el paciente es hipoglucémico (23) o si el flujo sanguíneo se ve aún más comprometido por la hipertensión intracraneal (24).
Citoquinas, quimiocinas y excitotoxicidad
Lasitoquinas y quimiocinas desempeñan un papel complejo en la patogénesis y tienen efectos tanto protectores como perjudiciales. Los antígenos del parásito liberados en la esquizogonia desencadenan la liberación de citoquinas tanto pro como antiinflamatorias. Aunque el equilibrio entre estos mediadores es crítico para el control del parásito, su papel en la patogénesis del daño neuronal no está claro. El TNF, la citoquina más estudiada en la malaria cerebral, regula al alza la expresión de ICAM-1 en el endotelio vascular cerebral, aumentando la citoadhesión de los glóbulos rojos. Cerca de las zonas de secuestro, se produce un aumento de la síntesis local. El momento en que se produce esto es importante porque al principio de la enfermedad, el TNF puede ser protector, pero los niveles altos prolongados contribuyen a las complicaciones (25). El TNF también participa en la regulación de la transmisión sináptica (fuerza, escalado y potenciación a largo plazo) (10). Así pues, los cambios sinápticos mediados por citoquinas pueden contribuir al síndrome de la malaria cerebral. A pesar de la importancia del TNF en la patogénesis, la pentoxifilina, que disminuye la producción de TNF por parte de los macrófagos (26,27) y el MAb para el TNF (28), no consiguieron disminuir la mortalidad.
Otras citoquinas y quimioquinas son importantes, y en particular, la interleucina (IL)-1b, la IL-6 y la IL-10 (29), pero los niveles bajos de la quimioquina RANTES se asocian de forma independiente con la mortalidad (30). El papel del NO es controvertido. La asociación entre la actividad del NO y la NO sintasa inducible con la patogénesis ha sido inconsistente (31,32). El NO participa en la defensa del huésped, el mantenimiento del estado vascular y la neurotransmisión, y se cree que es un efector del TNF. Se ha sugerido que las citoquinas inflamatorias aumentan la sintasa de NO inducible en las células endoteliales del cerebro, lo que conduce a un aumento de la producción de NO. El NO puede atravesar la barrera hematoencefálica (BBB), difundirse en el tejido cerebral e interferir en la neurotransmisión, por lo que puede ser parcialmente responsable del coma reversible (33).
Otros productos inflamatorios, como los metabolitos de la vía de la cinurenina -el ácido quinolínico y el cinúrico- también pueden ser importantes en la patogénesis. El ácido quinolínico es un agonista del receptor NMDA y una excitotoxina. Provoca convulsiones en modelos animales de enfermedades cerebrales, mientras que el ácido cinúrico es un antagonista y generalmente se considera neuroprotector. La excitación por el ácido quinolínico puede contribuir a las convulsiones en la malaria cerebral. En los niños, hay aumentos graduales de la concentración en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en los grupos de resultados de gravedad creciente (34), aunque en los adultos, el aumento de los niveles se asoció con el deterioro de la función renal (35). Debido al papel de los receptores NMDA en la modulación de la neurotransmisión y como agonistas, los niveles elevados de ácido quinolínico pueden tener efectos deletéreos a largo plazo sobre la función cognitiva.
Lesión endotelial, apoptosis, disfunción de la BBB e hipertensión intracraneal
La citoadherencia de los glóbulos rojos al endotelio inicia una cascada de acontecimientos que comienza con la transcripción de genes implicados en la inflamación, la señalización de célula a célula y la transducción de señales, que dan lugar a la activación endotelial, la liberación de micropartículas endoteliales (EMP) y la apoptosis de las células huésped (36). Hay una activación endotelial generalizada en los vasos que contienen pRBCs, y en comparación con otras complicaciones de la malaria falciparum, se observan aumentos significativos de EMPs circulantes en pacientes en coma (37). Además, las interacciones entre los glóbulos rojos y las plaquetas (que producen micropartículas plaquetarias) provocan más lesiones en las células endoteliales mediante un efecto citotóxico directo (38). La reparación del endotelio lesionado también se ve afectada, ya que no se movilizan suficientes células progenitoras endoteliales circulantes (39), y los niveles plasmáticos de los reguladores endoteliales, angiopoyetina-1 y angiopoyetina-2, están alterados (40).
En modelos murinos, la apoptosis se observa primero en las células endoteliales y luego en las neuronas y la glía (41); el estímulo es el contacto de las pRBC con el endotelio (42) (Fig. 1). Hay acumulación de linfocitos CD8 activados/efectores. La apoptosis puede ser inducida a través de un proceso dependiente de la perforina, ya que los síntomas cerebrales no se observan en los modelos deficientes en perforina, sino sólo en las formas silvestres que muestran altos incrementos del ARNm de la perforina (43). Se han descrito cuatro patrones de lesión axonal: axones individuales, manchas parenquimatosas difusas o más focales y cuerpos celulares neuronales (44), y lesión axonal correlacionada con el lactato plasmático y la profundidad del coma. Los axones de los niños parecen ser más susceptibles a las lesiones porque la mediana del nivel de la proteína tau asociada a los microtúbulos en el LCR es 3 veces mayor que en los adultos (45). La mayor susceptibilidad a las lesiones puede explicar la mayor prevalencia de secuelas en los niños.
Cambios en y alrededor de un microvaso cerebral con parásitos Plasmodium falciparum secuestrados. Un diagrama esquemático que muestra los cambios en y alrededor de un vaso cerebral con secuestro de pRBCs. La citoadherencia de eritrocitos parasitados al revestimiento celular endotelial y el secuestro de células parasitadas y no parasitadas en el capilar cerebral o la vénula postcapilar inicia un proceso inflamatorio, la activación endotelial, la liberación de PEM y la apoptosis en la zona expuesta. En el lugar de la citoadherencia, posiblemente se interrumpe la BBB y se produce un aumento de la respuesta inflamatoria en la zona perivascular con un aumento de la liberación de citoquinas proinflamatorias.
Los macrófagos perivasculares alrededor de los vasos con parásitos expresan receptores como la sialoadhesina, normalmente presente sólo si ha habido contacto con proteínas plasmáticas (46). Aunque las alteraciones en los lugares de secuestro pueden exponer a las neuronas a las proteínas plasmáticas, no se ha observado una fuga significativa de proteínas plasmáticas en los espacios perivasculares (47). A pesar de esto, la hipertensión intracraneal es común en los niños africanos; hasta el 40% de los niños con coma profundo tienen hinchazón cerebral en las tomografías computarizadas (48). La disfunción de la BBB puede contribuir a la hipertensión, aunque el aumento del volumen cerebral podría estar causado por el secuestro y el aumento del flujo sanguíneo cerebral debido a las convulsiones, la hipertermia o la anemia.
La hipertensión intracraneal reduce la presión de perfusión cerebral y el suministro de nutrientes y oxígeno y puede provocar una lesión isquémica global, hernia, compresión del tronco cerebral y muerte (24,49). La lesión isquémica se observa en la tomografía computarizada aguda, y el patrón de lesión es consistente con una reducción crítica de la presión de perfusión (48). Las exploraciones de convalecencia en estos pacientes muestran atrofia cerebral. Muchos niños con hipertensión grave son dados de alta con tetraplejia espástica y, posteriormente, con graves problemas de aprendizaje (24).
Flujo sanguíneo cerebral y perfusión
Los pacientes con malaria cerebral presentan un aumento del flujo sanguíneo cerebral. Este aumento es probablemente una respuesta adaptativa a la alta demanda metabólica para adaptar el suministro de oxígeno y nutrientes a las necesidades, ya que la saturación venosa del bulbo yugular se mantiene dentro de lo normal (50). Sin embargo, estudios recientes de la retina han aportado pruebas de una disminución de la perfusión local (51,52). En el ojo, se observan múltiples áreas discretas (100-1000 μm) de blanqueamiento de la retina en la mayoría de los niños con malaria cerebral. Estas áreas tienen una perfusión capilar deteriorada en la angiografía con fluoresceína (51), Figura 2. Fisiológicamente, la reducción de la perfusión local se asocia con una electrorretinografía anormal (52). Si la retina refleja lo que ocurre en el cerebro, puede haber una obstrucción similar en el cerebro, y el coma en la malaria cerebral puede ser en parte el resultado de una infraperfusión en múltiples pero pequeñas áreas del cerebro. Dado que las zonas cerebrales afectadas son pequeñas, con un tratamiento temprano y un rápido alivio de la obstrucción, la necrosis tisular es mínima y el restablecimiento temprano de la perfusión puede explicar la recuperación casi completa de la función neurológica bruta en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, la exposición a la hipoxia sigue dejando a muchos niños con déficits sutiles (por ejemplo, cognitivos). En los que mueren o desarrollan una lesión cerebral grave, la masa secuestrada puede ser mayor, la obstrucción del flujo sanguíneo no se revierte fácilmente y la lesión hipóxica e isquémica está más extendida (53).
Cambios retinales y angiografía con fluoresceína en un niño con malaria cerebral. Día 1 (el ingreso es el d 0): (A) Fotografía del fondo de ojo en color de un niño con malaria cerebral; se aprecian múltiples hemorragias retinianas. No hay cambios importantes con respecto al ingreso. (B) La angiografía con fluoresceína muestra múltiples áreas de no perfusión retiniana. Éstas están más claramente delineadas que en el día 0 (admisión). (C) A mayor aumento y más tarde en la angiografía, hay una leve fuga alrededor de la frontera de las zonas perfundidas y no perfundidas. La fuga puede sugerir una disfunción de la barrera sangre-retina. Día 3 de coma: (D) Hay pocos cambios en la apariencia en comparación con el día 1. (E) Pero hay una recuperación sustancial en las zonas de no perfusión. (F) A mayor aumento y más tarde en la angiografía, se sigue observando la fuga de fluoresceína de los capilares reperfundidos y de los capilares que antes estaban en el límite de la no perfusión. Fotografías por cortesía del Dr. Nicholas Beare-Royal Liverpool University Hospital y del Programa Wellcome Trust-Liverpool School of Hygiene and Tropical Medicine en Malawi.
El flujo sanguíneo regional también puede verse alterado. En un estudio de Doppler transcraneal, las anomalías ecográficas se asociaron con déficits de lateralización en seis de 11 niños que desarrollaron déficits funcionales graves en la recuperación (54), mientras que en los pacientes con hipertensión intracraneal grave se observó una relación lineal entre la presión de perfusión cerebral y la velocidad del flujo sanguíneo, lo que sugiere que la autorregulación estaba alterada. Además, se observaron características ecográficas que sugerían una hipertensión intracraneal progresiva en algunos de los pacientes que fallecieron posteriormente.
Convulsiones
Plasmodium falciparum es epileptógeno, y el riesgo de convulsiones aumenta con la parasitemia (55). Las convulsiones son una característica común de la malaria cerebral infantil; >80% ingresan con convulsiones y éstas se repiten en el 60% durante el ingreso (56). En otros modelos, se describe un daño neuronal irreversible tras una actividad convulsiva prolongada; en pocos días se reconoce un edema en la RMN (57), pero con el tiempo, éste es sustituido por atrofia local y gliosis (58). Sin embargo, no hay consenso sobre si las convulsiones causan la lesión cerebral o son una manifestación de un cerebro lesionado (59,60). Así, aunque los anticonvulsivos profilácticos en las lesiones cerebrales traumáticas (LCT) evitaron la recurrencia inmediata de las convulsiones, no redujeron el riesgo de epilepsia posterior (61). Del mismo modo, el fenobarbital profiláctico a altas dosis en niños con malaria cerebral redujo significativamente las recurrencias de las convulsiones (62), pero no mejoró el resultado cognitivo (63). Sin embargo, en este estudio, el fenobarbital profiláctico se asoció con un aumento de la mortalidad (por depresión respiratoria) y el estudio de resultados cognitivos incluyó sólo la mitad de la cohorte original. Lo más probable es que la lesión cerebral sea causada por el agente nocivo que inicia la convulsión. Las convulsiones prolongadas pueden empeorar esta lesión y establecer un círculo vicioso de lesión neural y más convulsiones.
Profundidad, duración y causa del coma
Se ha sugerido que la malaria cerebral no es un único síndrome homogéneo, sino cuatro grupos distintos: un estado postictal prolongado, un estado epiléptico encubierto, un trastorno metabólico grave y un síndrome neurológico primario (64). El quinto grupo puede ser el de los pacientes con falsa malaria cerebral en los que el coma tiene otras causas y la parasitemia es incidental (8).
Los pacientes con estado postictal prolongado tienen un coma secundario a las convulsiones, recuperan la conciencia en 6 h y tienen una buena recuperación neurológica. Aunque las convulsiones son diferentes de las convulsiones febriles simples, los mismos factores de riesgo pueden estar en juego. Por otro lado, los que tienen un estado epiléptico convertido presentan un coma después de convulsiones prolongadas. Los signos físicos de la actividad convulsiva son a menudo tan mínimos que pueden no ser reconocidos. No detectar el estado puede ser desastroso porque estos pacientes están hipóxicos e hipercárbicos por la hipoventilación y con riesgo de aspiración. El resultado neurocognitivo puede depender del tiempo que hayan durado las convulsiones.
Los pacientes con trastorno metabólico grave pueden recuperar la conciencia unas horas después de la reanimación. El deterioro de la conciencia es un fenómeno secundario a un entorno desfavorable. De nuevo, los periodos prolongados de hipoglucemia o acidosis pueden causar disfunción neuronal o la muerte y, el resultado puede depender de la duración de la exposición entre los supervivientes.
La muerte y las secuelas neurológicas pueden surgir de diferentes mecanismos. En los niños de Gambia, las secuelas neurológicas se asociaron a convulsiones repetidas y a un coma profundo y prolongado, mientras que la muerte se asoció a la hipoglucemia y a la acidosis, lo que sugiere que la mayoría de las muertes tempranas en la malaria cerebral pueden ser el resultado de un trastorno metabólico abrumador (65). La corrección precoz de estas alteraciones puede permitir ganar tiempo para el tratamiento definitivo. Recientes ensayos de fase II sobre la albúmina como fluido de reanimación han respaldado esta afirmación (66) y han dado lugar al ensayo en curso sobre la expansión de fluidos como terapia de apoyo para niños muy enfermos en varios hospitales africanos.
Los pacientes con un síndrome neurológico primario presentan convulsiones a menudo sin alteraciones metabólicas graves y tienen el peor resultado neurocognitivo. No están gravemente anémicos y el coma persiste durante 24-48 horas, mucho más allá de la resolución de las convulsiones. La hipertensión intracraneal es frecuente. El coma puede ser una consecuencia primaria del secuestro intracraneal de los parásitos de la malaria.
Patogénesis de algún deterioro específico
Secuelas cognitivas.
En un estudio prospectivo, se describió un deterioro cognitivo a largo plazo en el 25% de los niños (18). Los estudios retrospectivos habían documentado tasas del 14 al 24% (17,67). Los factores de riesgo de deterioro cognitivo fueron la hipoglucemia, las convulsiones, la profundidad y la duración del coma y la hiporreflexia (18,23,67,68). Sólo un estudio ha investigado la inmunopatogenia del deterioro cognitivo (29). En este estudio, los niveles séricos de múltiples citocinas y quimiocinas no se correlacionaron con el deterioro 6 meses después del alta, pero los niveles de TNF en el LCR se correlacionaron con la memoria de trabajo y la atención, lo que sugiere que los niveles elevados de TNF en el SNC afectan negativamente al resultado cognitivo a largo plazo. La escasez de bibliografía sobre los factores de riesgo del deterioro cognitivo pone de manifiesto la necesidad de realizar más estudios en este ámbito.
Deterioro del habla y del lenguaje.
La malaria cerebral es una de las principales causas de trastorno del lenguaje adquirido en los trópicos; el 11,8% de los niños que sobreviven presentan déficits, especialmente en el vocabulario, el habla receptiva y expresiva, la búsqueda de palabras y la fonología. La mayoría de los déficits se observan en un subgrupo de niños, algunos de los cuales presentan deficiencias concurrentes en el funcionamiento no verbal, la memoria o la atención (69). La patogénesis es poco conocida; no está claro si los déficits del lenguaje son parte de una lesión global o si la malaria severa causa lesiones en centros específicos del lenguaje. Los estudios con imágenes funcionales pueden ser útiles para delinear la patogénesis.
Epilepsia.
La epilepsia se desarrolla en ∼10% de los niños expuestos meses a años después de la exposición (16), y la incidencia acumulada aumenta con el tiempo (70). Aunque las convulsiones en la malaria cerebral se producen en el contexto de una enfermedad febril y muchas tienen características complejas, la epilepsia del lóbulo temporal es infrecuente; en su lugar, se observan sobre todo convulsiones tónico-clónicas generalizadas y secundariamente generalizadas (71). La patogénesis de la epilepsia no se conoce bien, aunque puede ser consecuencia de una lesión hipóxica/isquémica focal en áreas de la zona fronteriza de la circulación cerebral (56,72) o de una lesión isquémica global (48,72).
Conceptos recientes de epileptogénesis plantean la hipótesis de que en los pacientes expuestos a una lesión cerebral pueden desarrollarse en el cerebro múltiples áreas de redes hiperexcitables, cada una de ellas con diferente probabilidad de convulsiones y descargas independientes. Las crisis clínicas pueden desarrollarse cuando estas descargas se unen y afectan a una mayor parte del cerebro normal circundante (73). Este concepto se ha estudiado en modelos animales y en pacientes con epilepsia intratable del lóbulo temporal en los que hay una amplia pérdida de células neuronales, gliosis, brotes axonales y formación de nuevas sinapsis en el hipocampo. Las neuronas y la glía supervivientes expresan genes que codifican canales y receptores iónicos, cambios que se consideran responsables de las características fisiológicas alteradas de la región lesionada (74). Si el concepto es cierto, en la malaria cerebral, la lesión neural hipóxica/isquémica en áreas de no perfusión puede ser el mecanismo casual.
Trastornos del comportamiento y neuropsiquiátricos.
En los niños, los problemas de comportamiento incluyen falta de atención, impulsividad e hiperactividad, trastornos de la conducta y deterioro del desarrollo social. También se observan comportamientos obsesivos, autolesivos y destructivos (17,55) (Richard Idro, observaciones personales). Los síntomas se desarrollan entre 1 y 4 meses después de la exposición y la patogénesis no está clara. En los adultos, el síndrome neurológico postmalaria (Tabla 1) se desarrolla tras la eliminación de los parásitos (75). La patogénesis tampoco está clara. Se necesitan estudios prospectivos para describir estos problemas con claridad, examinar la patogénesis e iniciar estudios terapéuticos.
En resumen, la citoadherencia y el secuestro de los glóbulos rojos en la microvasculatura cerebral inician la lesión endotelial local y la apoptosis, la inflamación, la disfunción de la BBB, el edema cerebral y la hipertensión intracraneal. El secuestro afecta a la perfusión local y puede causar lesiones hipóxicas. Los insultos nocivos y los parásitos epileptógenos provocan convulsiones que, a su vez, pueden configurar un círculo vicioso de lesiones cerebrales y más convulsiones. El desajuste metabólico grave puede empeorar la lesión. El alcance de la lesión cerebral puede depender de la causa del coma, el grado de obstrucción microvascular y la respuesta inflamatoria; la duración de la exposición, la presencia de complicaciones concurrentes como el shock y la disponibilidad y rapidez de las intervenciones. Para mejorar el resultado, los diferentes mecanismos de lesión pueden requerir intervenciones separadas.