CCR5 Antecedentes
CCR5 – Receptor de quimiocina con motivo C-C 5: El receptor de quimiocina C-C tipo 5 (CCR5) se encuentra en la superficie de los glóbulos blancos. La proteína CCR5 forma parte de la familia de receptores de quimioquinas beta de proteínas integrales de membrana. Es un receptor acoplado a la proteína G. Funciona como receptor de las quimiocinas inflamatorias CC y, como resultado, transduce una señal que aumenta el nivel de iones de calcio intracelular1,2.
CCR5 & VIH-1: Es más conocido por su papel como coreceptor del virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1). El VIH-1 utiliza receptores de quimioquinas como el CCR5 como coreceptores para entrar en las células inmunitarias debido a su ubicación en la superficie de las células del huésped, lo que proporciona al VIH un método de entrada. La estructura de la glicoproteína de la envoltura del VIH-1 facilita la entrada del virus en las células huésped3-5. La proteína de la envoltura imita a una quimiocina, lo que da al VIH-1 la capacidad de unirse a los receptores de quimioquinas. El conocimiento del mecanismo por el que el VIH-1 interactúa con el CCR5 para causar la infección ha llevado a los científicos a intentar desarrollar intervenciones terapéuticas para bloquear la función del CCR5. Esta clase de fármacos contra el VIH se conoce como antagonistas del receptor CCR5 e interfiere en la interacción entre la envoltura del VIH-1 y el CCR5. Estos fármacos son experimentales y sólo uno, Maraviroc, ha sido aprobado por la FDA para su uso clínico.
Evolución y conservación del CCR5: El CCR5 está identificado en 98 especies diferentes. Recopilando las secuencias como se muestra a continuación podemos identificar múltiples sitios conservados en la proteína.
CCR5-D32 (CCR5-Delta 32): Algunos individuos tienen una variante heredada en el CCR5 conocida como Delta 32. Dentro del CCR5 esta es la variante más común en todo el mundo. La variante CCR5-D32 tiene una frecuencia alélica de >10% en los descendientes de europeos, pero está presente en todas las poblaciones con frecuencias más bajas. En general, alrededor del 0,38% de los individuos son portadores de dos copias de CCR5-D32, lo que se conoce como individuos homocigotos, y los de ascendencia europea alcanzan el 0,91%.
CCR5-D32 es una deleción de 32 pares de bases en el ADN que da lugar a un cambio del código de lectura de ARN a codones de proteínas. Este cambio da lugar a p.Ser185IlefsTer32. Esta variante comienza en el aminoácido 185, una serina (Ser), cambiando esa posición a isoleucina (Ile) seguida de 31 aminoácidos que no son como la secuencia normal del CCR5. Después de ese tramo hay un codón de parada que termina la proteína. Esta variante de pérdida de función da lugar a una proteína que ya no se puede fabricar, ya que se han eliminado tres de los siete dominios transmembrana. Por lo tanto, no existe un receptor para que el VIH-1 infecte los glóbulos blancos. Se ha comprobado que la homocigosis de la variante Delta 32 produce inmunidad a la infección por el VIH-1. La heterocigosidad se ha asociado a la resistencia a la infección por el VIH-1 y a una lenta progresión de la enfermedad hacia el SIDA. La heterozigosidad siempre se ha asociado a una mejor respuesta viral al tratamiento antirretroviral. Aunque la variante Delta 32 puede ser beneficiosa para el huésped en el caso del VIH e infecciones relacionadas, puede ser desventajosa en otras como la encefalitis transmitida por garrapatas y el virus del Nilo Occidental6,7. Esto se debe a que el CCR5 interactúa con diferentes clases de patógenos mediante distintos mecanismos debido a la complejidad de la respuesta del sistema inmunitario a la infección. Las investigaciones han especulado con que la variante afecta al proceso inflamatorio posterior a la infección, que puede lesionar los tejidos y provocar una mayor patología y aumentar la letalidad de la infección, aunque actualmente existe un gran debate en torno a esta hipótesis.
Crispr humano: En noviembre de 2018, He Jiankui anunció que había editado varios embriones humanos utilizando CRISPR-Cas9. Los embriones fueron creados durante un experimento clínico en el que la mamá era VIH-1 negativa, pero el papá VIH-1 positivo. Afirmó que el objetivo del experimento era alterar el CCR5 mediante la tecnología CRISPR-Cas9 para que la descendencia fuera menos susceptible a la infección por el VIH-1, imitando la variante Delta 32. Estos embriones dieron lugar a un embarazo que desembocó en el nacimiento de dos gemelas, Lulu y Nana. El proceso no dio lugar a mutaciones idénticas a la variante delta 32, y ninguna de las niñas tenía copias idénticas del gen CCR5.
Etica: El experimento editó el genoma de los bebés y ha dado lugar a mutaciones en las células de la línea germinal que pueden transmitirse a cualquiera de los futuros descendientes de la niña. Esto significa que cualquier efecto negativo de la edición puede ahora transmitirse, propagando mutaciones no idénticas a la variante natural CCR5-D32. Estas variantes pueden no haber tenido éxito a la hora de hacer que el CCR5 no sea funcional o pueden dar lugar a efectos secundarios imprevistos. Ya se ha demostrado que los individuos con la variante CCR5-D32 son más susceptibles a ciertos tipos de infecciones y tienen una respuesta inmune secundaria más extrema como resultado. Lulu y Nana pueden o no tener estos efectos, y pueden tener efectos secundarios adicionales como resultado de la edición.
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1. Lee B, Sharron M, Blanpain C, DoranzBJ, Vakili J, Setoh P, Berg E, Liu G, Guy HR, Durell SR, Parmentier M, ChangCN, Price K, Tsang M, Doms RW. Epitope mapping of CCR5 reveals multipleconformational states and distinct but overlapping structures involved inchemokine and coreceptor function. J Biol Chem. 1999 Apr 2;274(14):9617-9626.PMID: 10092648
2. Oppermann M. Chemokinereceptor CCR5: insights into structure, function, and regulation. Cell Signal.2004 Nov;16(11):1201-1210. PMID: 15337520
3. Hütter G, Nowak D, Mossner M,Ganepola S, Müssig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kücherer C, Blau O,Blau IW, Hofmann WK, Thiel E. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32stem-cell transplantation. N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):692-698. PMID:19213682
4. Huang Y, Paxton WA, WolinskySM, Neumann AU, Zhang L, He T, Kang S, Ceradini D, Jin Z, Yazdanbakhsh K,Kunstman K, Erickson D, Dragon E, Landau NR, Phair J, Ho DD, Koup RA. The roleof a mutant CCR5 allele in HIV-1 transmission and disease progression. Nat Med.1996 Nov;2(11):1240-1243. PMID: 8898752
5. He J, Chen Y, Farzan M, ChoeH, Ohagen A, Gartner S, Busciglio J, Yang X, Hofmann W, Newman W, Mackay CR,Sodroski J, Gabuzda D. CCR3 and CCR5 are co-receptors for HIV-1 infection ofmicroglia. Nature. 1997 Feb 13;385(6617):645-649. PMID: 9024664
6. Glass WG, McDermott DH, LimJK, Lekhong S, Yu SF, Frank WA, Pape J, Cheshier RC, Murphy PM. CCR5 deficiencyincreases risk of symptomatic West Nile virus infection. J Exp Med. 2006 Jan23;203(1):35-40. PMCID: PMC2118086
7. Glass WG, Lim JK, Cholera R,Pletnev AG, Gao J-L, Murphy PM. El receptor de quimioquinas CCR5 promueve el tráfico de leucocitos al cerebro y la supervivencia en la infección por el virus del Nilo Occidental. J Exp Med.2005 Oct 17;202(8):1087-1098. PMCID: PMC2213214