Chamisa es un antiguo presidente de la Asamblea de la Juventud del MDC. Fue elegido portavoz del MDC en el Congreso del Partido de junio de 2006. En abril de 2011, en el congreso del Partido celebrado en Bulawayo, fue elegido secretario de Organización del Partido, cargo que anteriormente pertenecía a Elias Mudzuri. En el Parlamento, fue presidente de las comisiones de Defensa y Asuntos Internos, Cuentas Públicas, Género y Juventud, y Transporte y Comunicaciones. Chamisa también es miembro del Gobierno Local, Obras Públicas & Desarrollo Urbano, y del Parlamento de África, el Caribe y el Pacífico. Fue secretario general del Sindicato Nacional de Estudiantes de Zimbabue.
En marzo de 2007 fue agredido en el aeropuerto internacional de Harare cuando intentaba abandonar el país con destino a Bélgica; fue ingresado en un hospital con el cráneo roto. En cuanto a la situación actual de Zimbabue, dijo: «No hay seguridad. No hay protección. Todos nosotros estamos en peligro».
El 10 de febrero de 2009, Morgan Tsvangirai designó a Chamisa para el cargo de ministro de Información, Comunicación y Tecnología en el marco del gobierno de unidad nacional. Tras asumir el cargo, entró en una disputa con Webster Shamu, el ministro de Información y Publicidad, sobre qué ministerio debería ocuparse de las telecomunicaciones. El 10 de abril de 2009, el Herald informó de que el Presidente Robert Mugabe había asignado la responsabilidad de las telecomunicaciones al Ministerio de Transporte, dirigido por Nicholas Goche. Chamisa y Tsvangirai se opusieron a esta decisión, alegando que Mugabe no tenía poder para asignar unilateralmente las telecomunicaciones a otro ministerio en virtud de los términos del acuerdo de reparto de poder.
Chamisa fue ministro del gabinete desde febrero de 2009 hasta julio de 2013, hasta el final del Gobierno de Unidad Nacional. También fue secretario de organización del Movimiento por el Cambio Democrático (MDC-T). Perdió el puesto de secretario general del partido en el Congreso de 2014 a favor de Douglas Mwonzora. Chamisa ha sido acusado de impedir que otros líderes juveniles y estudiantiles tengan un acceso más cercano al presidente del partido, Tsvangirai, una medida supuestamente destinada a proteger su posición. Tras la expulsión de Tendai Biti y Elton Mangoma, la relación de Chamisa con Morgan Tsvangirai se deterioró; al parecer, no era muy querido por los leales a Tsvangirai. El 16 de julio de 2016, Chamisa fue nombrado covicepresidente del MDC por Tsvangirai para servir junto a Mudzuri y Khupe.
Cuando el líder del partido, Morgan Tsvangirai, empezó a luchar contra el cáncer de colon, comenzaron las luchas de poder en el partido, principalmente entre los tres vicepresidentes Chamisa, Elias Mudzuri y Thokozani Khupe. El 14 de febrero de 2018, se anunció que Tsvangirai había sucumbido al cáncer de colon en el hospital y, al día siguiente, el consejo nacional del partido nombró a Chamisa presidente en funciones por un periodo de 12 meses, apartando así a Mudzuri y Khupe. Como nuevo presidente del MDC, también asumió el papel de líder de la Alianza del MDC.
El 30 de julio de 2018, Chamisa perdió unas disputadas elecciones frente a Mnangagwa, de ZANU PF. Las elecciones han sido ampliamente criticadas por carecer de credibilidad y ser injustas. Chamisa impugnó los resultados electorales ante el Tribunal Constitucional de Zimbabue, pero su impugnación fue desestimada con costas. Tras no convencer al Tribunal Constitucional, Chamisa cuestionó la independencia del poder judicial y desde entonces ha prometido a sus partidarios una estrategia para recuperar la victoria electoral robada.
Chamisa afirma que el ZANU-PF perdió las elecciones. Sus afirmaciones están parcialmente respaldadas por los observadores de la UE y varios otros organismos de observación que informaron de que las elecciones no fueron libres ni justas.