Patogénesis molecular de la infección por Staphylococcus aureus

Saureus posee un extraordinario repertorio de factores de virulencia que le permiten sobrevivir a condiciones extremas dentro del huésped humano. Un armamento tan elaborado podría hacer pensar que la especie humana no sería rival para este patógeno y que podría ser muy vulnerable a una infección grave por S. aureus. Sorprendentemente, S. aureus mantiene un fino control de la expresión de la virulencia y, en su mayor parte, rara vez causa una infección grave en individuos previamente sanos.

Sin embargo, los últimos 10 años han sido testigos de la aparición de nuevos clones de SARM que se han extendido rápidamente por los continentes, causando infecciones desenfrenadas de la piel y los tejidos blandos y algunas enfermedades inusualmente graves. A diferencia de los clones tradicionales de SARM, que se limitan en gran medida a los entornos sanitarios y se ceban con huéspedes inmunodeprimidos o con factores de predisposición, estos clones de S. aureus resistente a la meticilina asociados a la comunidad (CA-MRSA) infectan a huéspedes previamente sanos, en particular niños y adultos jóvenes y de mediana edad.

Esta revisión se ha escrito pensando en los científicos clínicos como público objetivo. Para dar a conocer mejor la patogénesis del SARM, primero describiré los obstáculos que el S. aureus debe superar para establecer una infección y, a continuación, destacaré los aspectos de la patogénesis que son exclusivos del SARM asociado a la asistencia sanitaria (SARM-AH) y del SARM-AC. Se remite a los lectores a muchas revisiones excelentes sobre la colonización y la patogénesis de S. aureus (1-6) que describen con más detalle los mecanismos de virulencia.

Colonización.

S. aureus adquirido de una fuente externa puede ser la causa de una infección cuando se inocula en una herida abierta. Lo más habitual es que el huésped humano se infecte por bacterias que colonizan su piel o su superficie mucosa (7,8). Las superficies mucosas que albergan S. aureus incluyen la nariz, la garganta, la pared vaginal y el tracto gastrointestinal. La portación nasal es probablemente la más importante porque el hurgado de la nariz podría diseminar eficazmente la bacteria a otras superficies corporales y a otros huéspedes (9). Cabe destacar que el 20% de los individuos están colonizados de forma persistente en la nariz y el 30% de forma transitoria. La definición de la portación persistente y transitoria varía según el estudio, pero generalmente se describe como un único cultivo positivo en un hisopo nasal (transitoria) frente a al menos dos cultivos positivos consecutivos con una semana de diferencia (persistente). La colonización también es más frecuente entre los niños más pequeños y los pacientes con VIH y diabetes (4).

Aunque la colonización predispone a un individuo a la infección por S. aureus, un estudio muestra que, tras la infección nosocomial, los individuos colonizados presentan una enfermedad por S. aureus menos grave en comparación con los individuos no colonizados (7). Esto plantea la cuestión de si la colonización podría inducir una inmunidad adaptativa de bajo nivel para que las infecciones posteriores sean más leves. En apoyo de este punto de vista, un estudio demostró que la portación de S. aureus que alberga la toxina del síndrome de shock tóxico (TSST) se asocia con la producción y el mantenimiento de anticuerpos contra la toxina (10). Por el contrario, la mayoría de los individuos que adquieren el síndrome de shock tóxico de Staphylococcus no tienen anticuerpos contra la TSST.

Para S. aureus, la colonización de la nariz humana supone un reto importante que requiere no sólo la adhesión a las células epiteliales nasales, sino también la capacidad de hacer frente a las defensas del huésped y a los microorganismos residentes competidores. S. aureus se adhiere a las células epiteliales del huésped y las invade utilizando una serie de moléculas que se denominan colectivamente componentes de la superficie microbiana que reconocen las moléculas de la matriz adhesiva (MSCRAMM). Se ha sugerido que varios productos bacterianos (incluida la MSCRAMM) son importantes para la adhesión y la fijación a las células epiteliales nasales, pero dos factores (el factor de aglutinación B y el ácido teicoicoico asociado a la pared) han demostrado hasta ahora su papel en la colonización nasal de seres humanos y ratas (11,12).

Los elementos de disuasión de la inmunidad del huésped para la colonización nasal bacteriana incluyen péptidos antimicrobianos, lisozima, lactoferrina e IgA (4). Sin embargo, se conoce poco sobre las defensas críticas del huésped contra la colonización de S. aureus. Un estudio realizado en ratones ha identificado el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística y el receptor toll-like 2, pero no el receptor toll-like 4, como factores importantes que controlan la portación de S. aureus (13).

La flora nasal residente representa un reto igualmente formidable para S. aureus. Los estudios sobre portadores y no portadores de S. aureus han demostrado que la presencia de determinadas bacterias, como Corynebacterium, S.epidermidis o S. pneumoniae, podría impedir la portación de S. aureus (14). La introducción de la vacuna contra S. pneumoniae, por ejemplo, ha demostrado en algunos estudios (15), pero no en otros (16), que conduce a un aumento significativo de la colonización por S. aureus, lo que lleva a algunos a especular que S. pneumoniae y S. aureus podrían competir por el mismo nicho. Se propone que el mecanismo general de la competencia por el nicho es una competencia bacteriana por la adhesión al mismo receptor del huésped. Además, algunos competidores, como S. pneumoniae, segregan peróxido de hidrógeno, que en altas concentraciones suprime el crecimiento de S. aureus (17). S. aureus podría contrarrestarlo secretando catalasa y probablemente otros antioxidantes que neutralizan el peróxido de hidrógeno (18).

Una vez establecida la colonización, S. aureus se sitúa muy cerca de la garganta, los oídos, la boca y los senos paranasales; sin embargo, sorprendentemente el transporte nasal rara vez conduce a una infección manifiesta de estos lugares. Los estudios sobre la regulación de S. aureus sugieren que durante la colonización, muchos genes de virulencia de S. aureus pueden ser regulados a la baja (19). Entre los genes que controlan la colonización y la virulencia de S. aureus, el regulador global más conocido es el gen regulador accesorio agr, que se ha descrito en detalle en muchas revisiones excelentes (19). En resumen, agr es un locus de detección de quórum que controla directamente la expresión de varios factores de virulencia y colonización. La regulación a la baja de agr se asocia con la colonización y la activación de agr con la invasión del huésped. Por tanto, una cuestión fundamental es qué desencadena la activación de los genes de virulencia de S. aureus para iniciar la infección.

Patogénesis.

Las infecciones se producen con frecuencia como consecuencia de la inoculación de S. aureus en una herida abierta. Alternativamente, en las vías respiratorias superiores, la infección vírica daña los revestimientos de la mucosa y predispone al huésped a la neumonía por S. aureus, que suele presentarse una semana después del inicio de la infección por gripe.

Se cree que la exposición inicial de S. aureus a los tejidos del huésped más allá de la superficie de la mucosa o la piel desencadena la regulación al alza de los genes de virulencia (19). En el caso del huésped, los fagocitos residentes y las células epiteliales de la piel o el tejido de la mucosa responden a los productos bacterianos o a las lesiones tisulares mediante la activación del sistema inmunitario. El peptidoglicano y la lipoproteína de S. aureus son detectados por las moléculas de reconocimiento de patrones del huésped (20,21); los productos de descomposición del hialuronano (22) y los ligandos endógenos de los receptores tipo Toll (ARN, ADN, HMGB1) liberados por los tejidos necróticos (23,24) durante la infección aumentan aún más la señalización proinflamatoria que conduce a la activación de las células inmunitarias locales y al reclutamiento de neutrófilos y macrófagos.

S. aureus ha sido generalmente reconocido por sobrevivir bien tanto dentro como fuera de las células del huésped. En el medio extracelular, S. aureus debe superar la opsonización por el complemento y los anticuerpos, que directa o indirectamente conduce a la muerte de S. aureus o a la captación por los fagocitos a través de los receptores Fc o del complemento. S. aureus evita la opsonofagocitosis expresando en su superficie una cápsula, el factor de aglutinación A, la proteína A y una serie de inhibidores del complemento, todos los cuales inactivan o impiden que las opsoninas del huésped se unan o se dirijan a la bacteria para su destrucción (3,6) (Fig. 1).

S. aureus puede refugiarse dentro de las células epiteliales, las células endoteliales e incluso los macrófagos (25). En cambio, los neutrófilos representan un reto más formidable para S. aureus, como demuestra la mayor incidencia de infecciones invasivas por S. aureus en pacientes con disfunciones de los neutrófilos (por ejemplo, enfermedad granulomatosa crónica y deficiencia de adhesión leucocitaria). S. aureus despliega una serie de estrategias para resistir la muerte de los neutrófilos. En primer lugar, segrega dos moléculas, la proteína inhibidora de la quimiotaxis (CHIP) y la proteína de adherencia extracelular (Eap), que bloquean respectivamente el reconocimiento por parte de los neutrófilos de los factores quimiotácticos (26) y la unión de los neutrófilos a la molécula de adhesión endotelial ICAM-1 (27). La inhibición de la unión a la ICAM-1 impide la adhesión de los leucocitos, la diapadesis y la extravasación desde el torrente sanguíneo hasta el lugar de la infección.

Al llegar al lugar de la infección, los neutrófilos desencadenan una batería de sustancias antimicrobianas, entre las que se incluyen péptidos antimicrobianos, especies reactivas de oxígeno (ROS), especies reactivas de nitrógeno, proteasas y lisozima. La defensa contra las ROS está mediada en S. aureus por el despliegue de un gran número de enzimas antioxidantes (por ejemplo, catalasa, pigmento, superóxido dismutasa) que neutralizan las ROS y las especies reactivas de nitrógeno (3). Los péptidos antimicrobianos que se basan en parte en la focalización de las bacterias con carga negativa son repelidos por las estrategias de S. aureus que alteran sus cargas superficiales (28,29). Además, los péptidos antimicrobianos se degradan (aureolisina) (30) y se neutralizan (estafilocinasa) (31).

Como medida preventiva, S. aureus contraataca secretando toxinas específicas que lisan los neutrófilos. S. aureus expresa un gran número de toxinas de dos componentes (32), muchas de las cuales tienen especificidad para las células humanas pero no para las de los ratones; por lo tanto, muchas de sus funciones no se han caracterizado. La modulina soluble en fenol (PSM), recientemente identificada, es un grupo de péptidos bacterianos previamente descritos en S. epidermidis, que inducen la inflamación y la citolisis de los neutrófilos. El papel virulento de los péptidos PSM se ha confirmado en un modelo de infección cutánea de CA-MRSA (33).

Aparte de la evasión de la defensa inmunitaria del huésped, la supervivencia bacteriana dentro del huésped humano depende de la adquisición satisfactoria de nutrientes, en particular del hierro (34). Durante la infección, el 95% del hierro está secuestrado dentro de las células del hospedador y el hierro sérico está unido en su mayor parte a proteínas del hospedador a las que no se puede acceder fácilmente. S. aureus segrega compuestos de alta afinidad que se unen al hierro (aureochelin y staphyloferrin) durante la falta de hierro (35,36). Además, al detectar un nivel bajo de hierro, S. aureus inicia la transcripción de un programa de adquisición de hierro (isd) que permite la captura del hemo y la haptoglobina en la superficie de la célula, el transporte del complejo de hierro a través de la membrana plasmática y la posterior degradación oxidativa del hemo dentro del citoplasma (34).

Una infección bacteriana grave normalmente induce al huésped a montar una respuesta inmunitaria adaptativa en un plazo de 7 a 10 días para limitar la infección en curso y prevenir futuras reinfecciones. Sin embargo, uno de los rasgos distintivos de la biología de S. aureus es la capacidad del patógeno para infectar al huésped humano repetidamente a lo largo de su vida. El mecanismo subyacente a la evasión de la respuesta inmunitaria adaptativa no se conoce bien; sin embargo, los estudios han demostrado que las enterotoxinas estafilocócicas, la TSST y la Eap (un análogo del MHC de clase II) podrían alterar las funciones de las células T al dirigirse a la vía de activación del receptor de células T (37,38). Esto se ha interpretado como una táctica ideada por S. aureus para impedir el desarrollo de la memoria a largo plazo. Asimismo, se ha demostrado que la proteína A agota las células B de la zona marginal esplénica, que son precursoras de las células B (39). El resultado podría ser una generación deficiente de la respuesta específica de las células B. Estos mecanismos, junto con las estrategias descritas anteriormente para bloquear la unión efectiva de los anticuerpos a la superficie bacteriana, podrían ser importantes razones subyacentes por las que seguimos siendo susceptibles a las infecciones por S. aureus a lo largo de nuestra vida.

Otros mecanismos de virulencia de importancia clínica incluyen la formación de biopelículas, que permiten a S. aureus persistir en los plásticos y resistir las defensas del huésped o los antibióticos (3), y las variantes de colonias pequeñas, que ayudan a S. aureus a sobrevivir en un estado metabólicamente inactivo en condiciones adversas. Las variantes de colonias pequeñas se han implicado en infecciones crónicas como la osteomielitis crónica (40).

Patogénesis del SARM.

El SARM merece una consideración aparte en la patogénesis de S. aureus porque se asocia con una epidemiología distinta, en particular la morbilidad y la mortalidad. Cabe destacar que se estima que el número de enfermedades invasivas y muertes atribuibles al SARM en 2005 son 94.360 y 18.650 en Estados Unidos, eclipsando la mortalidad atribuida al VIH (41). El SARM puede dividirse en HA-MRSA y CA-MRSA, dos grupos de bacterias genotípicamente diferentes que se dirigen a poblaciones distintas pero que se solapan y causan enfermedades diferentes.

HA-MRSA.

El SARM surgió por primera vez en la década de 1960, pero se hizo cada vez más problemático en los años 90, especialmente en los entornos de las unidades de cuidados intensivos, donde se convirtió en una de las principales causas de infecciones nosocomiales (42). El HA-MRSA alberga grandes casetes cromosómicos estafilocócicos (SCCmec tipos I-III), que codifican uno (SCCmec tipo I) o múltiples genes de resistencia a los antibióticos (SCCmec tipo II y III). La resistencia a los antibióticos puede haber permitido a la bacteria sobrevivir en un entorno en el que el uso de antibióticos es frecuente.

Es interesante que, cuando se retira del entorno sanitario, el HA-MRSA rara vez causa enfermedades en individuos sin condiciones predisponentes. Por tanto, se ha sugerido que el SARM-HA representa cepas menos robustas de S. aureus que sólo podrían sobrevivir en entornos en los que la competencia bacteriana está limitada por la presión de los antibióticos (43). En apoyo de este punto de vista, HA-MRSA muestra un tiempo de generación más largo en comparación con S. aureus sensible a la meticilina (MSSA) (30 min para HA-MRSA frente a 23 min para MSSA) (44). En un pequeño estudio, las cepas de HA-MRSA mostraron una mayor susceptibilidad a la muerte por parte de los neutrófilos y fueron menos patógenas cuando se administraron a ratones por vía sistémica (45). Además, la comparación directa de cepas de CA-MRSA y HA-MRSA mostró que el HA-MRSA expresaba niveles más bajos de péptidos PSM (33), lo que apunta a un posible defecto en la regulación de la virulencia del HA-MRSA. En consonancia con este último hallazgo, muchos aislados clínicos de HA-MRSA presentan un genotipo agr- o uno mixto agr+ y agr- (46). Aunque estos genotipos podrían explicar el carácter relativamente no patógeno del SARM-HA hacia los huéspedes inmunocompetentes, es posible que un genotipo agr- o mixto agr+ y agr- sea beneficioso para la supervivencia del SARM-HA en el entorno sanitario; El genotipo agr- podría, por ejemplo, facilitar la formación de biopelículas (47) y la proliferación en tubos de plástico.

Mientras los médicos intentan lidiar con el problema de la resistencia a los antibióticos que plantea el SARM-HA, cada vez hay más informes sobre la infiltración del SARM-CA más virulento en el entorno sanitario (41,48). El impacto de esta migración requiere un seguimiento más cuidadoso, ya que puede exigir estrategias de control y tratamiento más agresivas y diferentes.

CA-MRSA.

Hasta finales de la década de 1990, las infecciones por SARM se limitaban en gran medida a individuos inmunodeprimidos o expuestos a la atención sanitaria. En 1997, la muerte de cuatro niños sanos por neumonía y sepsis por SARM anunció la llegada de un nuevo tipo de SARM (49). Poco después, los casos de SARM se multiplicaron en todos los continentes; la mayoría de los casos se limitaban a unos pocos linajes clonales que eran notablemente diferentes del SARM-HA, compartían un casete SCCmec de tipo IV de pequeño tamaño y codificaban los genes de la leucocidina Panton-Valentine (PVL) (50).Las cepas de

CA-MRSA fueron responsables de un aumento espectacular de la incidencia de infecciones, especialmente de la piel y los tejidos blandos (51,52) y fueron la causa de muchas infecciones inusualmente graves, como la neumonía necrotizante, la fascitis necrotizante y la miositis (53-55). El cambio en las manifestaciones clínicas de S. aureus hizo que se especulara con la posibilidad de que las infecciones por CA-MRSA reflejaran una infección por cepas más virulentas. Se han realizado pocos estudios comparativos de la virulencia de CA-MRSA frente a MSSA, y no está claro si todos los clones de CA-MRSA son más virulentos (56,57). Sin embargo, un clon de CA-MRSA, el USA300, ha demostrado ser especialmente exitoso (58), extendiéndose rápidamente hasta convertirse en el clon dominante en la mayoría de las regiones de Estados Unidos, y apareciendo en Canadá y Europa. Muchos informes han relacionado el USA300 con infecciones más graves de los huesos, la piel y los tejidos blandos (55,57). Por lo tanto, los estudios sobre el USA300 podrían proporcionar información importante sobre la patogénesis del CA-MRSA.

Los hallazgos epidemiológicos, aunque sugieren un fenotipo más virulento, deben interpretarse con precaución. En concreto, el aumento de la incidencia de la enfermedad por SARM-AC podría atribuirse a: 1) una mayor supervivencia en el medio ambiente (fómites, animales domésticos), 2) un aumento de la transmisión, 3) una colonización más robusta, 4) una disminución del umbral bacteriano para activar los genes de virulencia, y 5) una mayor patogenicidad durante la infección. Múltiples análisis de brotes de USA300 sugieren que el clon de CA-MRSA puede haber mejorado la transmisión a través del contacto piel-piel o piel-fomito (58,59). En un estudio de hombres que mantuvieron relaciones sexuales con hombres, la alta tasa de infecciones perineales, de nalgas y genitales con USA300 sugiere que este clon tiene una mayor eficacia de transmisión (59). Además, una comparación de la tasa de colonización cutánea entre pacientes infectados por HA-MRSA, CA-MRSA y MSSA demostró que los individuos infectados por CA-MRSA tenían una tasa de colonización cutánea significativamente mayor (58). Existen pruebas epidemiológicas que apoyan la mayor patogenicidad del SARM-AC en comparación con el MSSA a partir de una revisión prospectiva de la osteomielitis en niños (57). En ese estudio, los niños identificados con infecciones por SARM-AC con CVP+ tenían niveles más altos de marcadores de inflamación (proteína C reactiva y velocidad de sedimentación) en el momento del ingreso, excluyendo así el posible efecto de confusión del tratamiento antibiótico en el resultado de la enfermedad (57). En conjunto, estos estudios sugieren que clones como el USA300 son especialmente exitosos porque se transmiten con mayor facilidad, colonizan mejor y son más patógenos.

Entre los factores de virulencia putativos que se han propuesto como el principal determinante de la epidemia de CA-MRSA, la PVL ha sido la más estudiada (1,2,60). La PVL se encontró en la cepa epidémica de S. aureus de tipo fago 80/81 que causó una alta incidencia de infecciones en la década de 1950 (61) y se encuentra en la mayoría de los clones de CA-MRSA (50). Se ha relacionado en muchas series de casos con neumonía necrotizante grave (62), furunculosis (63) y osteomielitis grave (57). La toxina de dos componentes, cuando se inyecta en conejos o ratones, produce una inflamación y necrosis significativas (64,65), y ha demostrado su capacidad para inducir la citolisis de los neutrófilos (66), la apoptosis (67) o la secreción de moléculas proinflamatorias dependiendo de las condiciones de cultivo (68). Sin embargo, la demostración directa de un papel de virulencia ha sido conflictiva (69-71). Labandeira-Rey et al. (65) demostraron que la PVL es un determinante de virulencia importante en un modelo de neumonía necrotizante de ratón utilizando cepas de laboratorio en las que se introduce un vector que expresa PVL. Por el contrario, Voyich et al. (71) y Bubeck Wardenburg et al. (69) utilizaron mutantes de PVL en el fondo de USA300 y USA400 y no encontraron ninguna diferencia o un efecto protector conferido por PVL. Es posible que los ratones representen un modelo menos sensible en comparación con el huésped humano porque los leucocitos de ratón, el objetivo de la actividad de la PVL, muestran una sensibilidad reducida a la lisis de la PVL en comparación con los leucocitos humanos (66). Recientemente hemos probado esta hipótesis generando mutantes de PVL en el fondo de dos aislados de fascitis necrotizante USA300. En un modelo de infección grave de tejidos blandos, demostramos que las cepas USA300 de fascitis necrotizante PVL+ causaban una lesión muscular más importante en comparación con las cepas mutantes isogénicas PVL- (datos no publicados de Tseng y Liu). Especulamos que el uso de inóculos más altos o de modelos animales más sensibles podría ser la clave para descubrir un efecto umbral de la PVL.

El elemento móvil catabólico de arginina tipo I (ACME) tiene muchas propiedades que lo convierten en un candidato igualmente atractivo para explicar el éxito de USA300 (72). Se cree que el ACME se transfiere horizontalmente desde el omnipresente comensal de la piel S. epidermidis (revisado en la Ref. 1). Codifica múltiples genes, pero dos grupos de genes, arc (sistema de arginina deiminasa) y opp-3 (transportador ABC), son de especial interés. Se ha demostrado que el sistema de la arginina deiminasa cataboliza en ciertas bacterias la L-arginina para proporcionar una fuente de ATP y podría elevar el pH de la piel humana ácida a uno más adecuado para la colonización bacteriana (1). Opp-3 es un miembro de la familia de transportadores ABC implicado en múltiples funciones que podrían beneficiar la supervivencia bacteriana en la superficie de la piel, incluyendo la captación de nutrientes peptídicos, la adhesión de células eucariotas y la resistencia a péptidos antimicrobianos. Así, la adquisición de ACME por parte de S. aureus, un colonizador transitorio de la piel, puede permitir que CA-MRSA colonice la piel de forma permanente, aumentando así la probabilidad de que se produzca una infección cutánea ante cualquier alteración de la barrera cutánea. Las pruebas de que el CA-MRSA coloniza mejor la piel en comparación con el MSSA y el HA-MRSA han sido aportadas por Miller y colaboradores (58). Hasta ahora, no ha habido pruebas directas de que el ACME contribuya a la colonización de la piel.

Se ha descrito anteriormente que los péptidos de MSSA contribuyen a la infección cutánea de CA-MRSA en ratones (33). Aunque no son exclusivos del CA-MRSA, los péptidos PSM se expresan a un nivel más alto en el CA-MRSA en comparación con el HA-MRSA, lo que hace pensar que las diferencias en la regulación global de la virulencia podrían ser un factor importante en la virulencia del CA-MRSA. Montgomery et al. (73) demostraron que entre los CA-MRSA, las cepas USA300 son más patógenas que las USA400. La diferencia en la virulencia se correlaciona con una mayor expresión de múltiples genes de virulencia por parte de las cepas USA300 en comparación con las cepas USA400.

Quedan por explorar muchos otros factores putativos de virulencia expresados de forma exclusiva por las cepas de CA-MRSA (50,72). No se sabe cómo cada producto podría contribuir a la patogenicidad de la cepa específica. Sin embargo, si la navaja de Occam, el principio de parsimonia diagnóstica que se utiliza con frecuencia en la toma de decisiones clínicas, debe guiar la evaluación de la patogénesis del CA-MRSA, es probable que uno o muy pocos factores sean los responsables en última instancia de la aparición simultánea de varios clones epidémicos de CA-MRSA.

Dirección futura.

La aparición del CA-MRSA anunció una era de incertidumbre en la salud pública y la atención a los pacientes, ya que la resistencia a los antibióticos y la virulencia convergieron para crear una importante crisis sanitaria. A medida que la epidemia evolucionaba y se expandía, la investigación se ha esforzado por alcanzar los siguientes objetivos 1) identificar la causa y el mecanismo subyacente a la epidemia; 2) desarrollar antibióticos que no queden rápidamente obsoletos; 3) desarrollar una vacuna eficaz. Hasta ahora, los objetivos han tenido distintos grados de éxito.

Nuestra comprensión de la epidemia de CA-MRSA sigue siendo limitada a pesar de la abundancia de estudios epidemiológicos y básicos. Lo más importante es que no sabemos qué hace que la bacteria sea más patógena. El estudio de S. aureus requerirá el desarrollo de modelos animales que se aproximen más a las infecciones humanas. S. aureus no es un colonizador natural de los ratones; por lo tanto, muchos de los factores de virulencia elaborados por S. aureus para evadir el sistema inmunitario humano pueden resultar más difíciles de estudiar en los ratones, siendo la PVL un ejemplo destacado. Aunque sigue habiendo un lugar importante para la investigación tradicional con ratones, que permite manipular los factores inmunitarios del huésped utilizando ratones knockout ya generados, podría lograrse un modelo que simule la enfermedad humana mediante el uso de otros animales o el desarrollo de modelos de ratón parcialmente humanizados, en los que el sistema inmunitario innato o adaptativo del ratón se sustituya por su homólogo humano (74).

Como se ha comentado anteriormente, otros mecanismos distintos de la virulencia podrían explicar el aumento de la incidencia y la gravedad de la enfermedad por CA-MRSA. Por lo tanto, el estudio de los factores bacterianos debe ampliarse a ensayos que vayan más allá de las pruebas tradicionales de virulencia, incluyendo la colonización y la resistencia a los estímulos ambientales, según los hallazgos epidemiológicos. Estos estudios implicarían de forma óptima la colaboración entre epidemiólogos e investigadores básicos.

En los últimos años, la amenaza que supone el S. aureus resistente a los antibióticos ha impulsado los esfuerzos de investigación para descubrir nuevas clases de antibióticos. Dado que los cribados tradicionales de las bibliotecas de fármacos han sido lentos a la hora de identificar nuevos antibióticos, una estrategia alternativa ha sido la focalización de importantes factores de virulencia. Por ejemplo, hemos demostrado que el pigmento dorado de S. aureus es un factor de virulencia porque protege a la bacteria de la muerte por oxidación del huésped (75). Como el pigmento de S. aureus y el colesterol humano comparten la síntesis de un precursor común, hemos podido identificar un inhibidor del colesterol humano que bloqueaba la pigmentación de S. aureus y reducía la virulencia de S. aureus en ratones (76). Asimismo, la toxina alfa, elaborada por muchas cepas clínicas de S. aureus, aunque no todas, ha demostrado tener una función de virulencia en un modelo de infección pulmonar por CA-MRSA, y se ha demostrado que la aplicación de anticuerpos específicos contra la toxina alfa mejora significativamente la lesión pulmonar (77). Estas estrategias basadas en la virulencia podrían resultar útiles como complemento de la terapéutica tradicional.

En definitiva, se necesita una vacuna eficaz para resolver la crisis sanitaria del SARM. En el momento álgido del problema del S. pneumoniae resistente a la penicilina, hace 8 años, la introducción de una vacuna eficaz redujo rápidamente la incidencia de enfermedades invasivas y evitó una importante crisis sanitaria. Un problema similar de resistencia a los antibióticos se resolvió con la introducción de una vacuna eficaz contra H. influenzae. Sin embargo, la epidemia de SARM presenta un reto diferente y más formidable. Por un lado, S. aureus es un organismo más complejo que no depende de un único factor de virulencia importante para causar la enfermedad. Su regulación selectiva de los factores de virulencia durante las diferentes fases de la infección podría hacer que la vacuna contra un solo factor sea relativamente ineficaz. El reciente fracaso de los ensayos de inmunización activa o pasiva contra el polisacárido capsular (StaphVAX), ClfA y SdrG (Veronate) (78) puede ser una prueba de ese principio. Por lo tanto, los expertos han propuesto que la vacuna contra S. aureus sería más eficaz si se dirige a múltiples factores seleccionados (revisado en la Ref. 78).

Una cuestión más fundamental, con implicación directa en el desarrollo de la vacuna, es por qué el huésped humano es persistentemente susceptible a la infección por S. aureus durante toda la vida. Las investigaciones han indicado que productos bacterianos como la proteína A y las enterotoxinas estafilocócicas pueden desempeñar un papel en la modulación de las funciones de las células T y B (38,39); sin embargo, los mecanismos de evasión de la inmunidad adaptativa tras la infección por S. aureus siguen siendo en gran medida desconocidos. La comprensión de estos mecanismos puede ser la clave definitiva para el éxito de una vacuna.

En resumen, la patogénesis de S. aureus seguirá siendo un área de investigación muy importante en los próximos años. La mayoría de los estudios publicados estiman que la tasa actual de colonización nasal de CA-MRSA es inferior al 5% (79,80); por lo tanto, si la tasa de colonización sigue aumentando, es probable que la epidemia se expanda. No está claro si con el tiempo el huésped humano podría desarrollar una respuesta inmunitaria adaptativa a los nuevos factores de virulencia expresados por las cepas de CA-MRSA. Si esos factores de virulencia contribuyen significativamente a la epidemia, la neutralización de esos factores puede hacer que la epidemia disminuya. Si el sistema inmunitario humano no es capaz de adaptarse, la humanidad tendrá que abordar el problema a través de la investigación, y el éxito dependerá de la concentración de los esfuerzos de investigación, la financiación y los enfoques multidisciplinarios bien coordinados dirigidos a abordar determinadas cuestiones clave.