Impacto de la anchura de distribución de los glóbulos rojos en el riesgo futuro de cáncer y en la mortalidad por cualquier causa entre los pacientes con cáncer - el Estudio Tromsø | SG Web

La anchura de distribución de los glóbulos rojos (ADE) se ha asociado recientemente con el riesgo de enfermedad cardiovascular y de mortalidad por cualquier causa.1,2 Los mecanismos subyacentes siguen sin resolverse, pero los niveles elevados de ADE pueden estar causados por la inflamación o el mal estado nutricional.3 La inflamación y la malnutrición son factores de riesgo de cáncer conocidos, y la inflamación crónica puede provocar cáncer en varios órganos.4,5

Estudios recientes de casos y controles han mostrado asociaciones entre el RDW y el cáncer de colon y la obstrucción biliar maligna.6,7 Además, se ha demostrado que el RDW predice el cáncer en pacientes con pérdida de peso involuntaria, y que se asocia con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de pulmón y mieloma múltiple.8-10 Dado que una neoplasia activa va acompañada de una respuesta inflamatoria prolongada, y los procesos inflamatorios influyen en el ADE3,5,11 , el diseño retrospectivo de estos estudios anteriores impide determinar si un ADE elevado está relacionado de forma causal con el desarrollo del cáncer. Dado que existen pocos conocimientos sobre la asociación entre el ADE elevado y el desarrollo futuro del cáncer o la actividad de la enfermedad, realizamos un gran estudio prospectivo basado en la población para evaluar el impacto del ADE en el riesgo futuro de cáncer incidental, el estadio del cáncer y la mortalidad entre los pacientes con cáncer.

Los participantes fueron reclutados a partir de la cuarta encuesta del Estudio Tromsø realizada en 1994-95. Se ha publicado una descripción detallada del diseño del estudio y de la población.12 El comité regional de ética de la investigación médica y sanitaria aprobó el estudio, y los 25 383 sujetos incluidos dieron su consentimiento por escrito para participar. La información de referencia se recogió mediante cuestionarios autoadministrados, muestras de sangre y un examen físico.1 Se registraron los diagnósticos de cáncer incidentes, el grado y el lugar, así como la mortalidad entre los pacientes con cáncer, desde la fecha de inscripción hasta el final del seguimiento el 31 de diciembre de 2010. Todos los diagnósticos de cáncer en la población noruega están registrados en el Registro de Cáncer de Noruega, y la información sobre el cáncer en la cohorte se obtuvo mediante la vinculación con el registro de cáncer utilizando un número de identificación personal único de 11 dígitos. En una evaluación reciente de la calidad de los datos, el Registro de Cáncer de Noruega tenía una integridad del 98,8%, con el 94% de los casos verificados histológicamente.13 La información sobre la mortalidad se obtuvo mediante la vinculación con el Registro Nacional de Causas de Muerte de Estadísticas de Noruega.

Los análisis estadísticos se llevaron a cabo con STATA, versión 13 (Stata corporation, College Station, TX, USA). Para los análisis de la asociación entre el RDW y el cáncer, el tiempo de seguimiento de la persona se calculó desde la fecha de inscripción hasta la fecha en que se diagnosticó el cáncer por primera vez, hasta la fecha en que el participante murió o se mudó del municipio de Tromsø, o hasta el final del período de estudio, lo que ocurriera primero. Se utilizaron modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox para obtener cocientes de riesgo (HR) crudos, ajustados por sexo y ajustados multivariablemente con intervalos de confianza (CI) del 95% para el cáncer incidente según los niveles de RDW. El cuartil más bajo de ADE se utilizó como categoría de referencia en los modelos de Cox, y la edad se utilizó como escala de tiempo. El modelo multivariable incluyó el IMC, el tabaquismo, el recuento de glóbulos blancos y la hemoglobina.

Para el análisis de la asociación entre el ADE y la mortalidad por todas las causas entre los pacientes con cáncer, el tiempo-persona se calculó desde la fecha del diagnóstico de cáncer hasta la fecha de la muerte, la fecha de la migración o el final del período de estudio. Los tres cuartiles inferiores de ADE se fusionaron y se utilizaron como categoría de referencia en el análisis de la mortalidad.

En total, 1 191 hombres y 1 114 mujeres fueron diagnosticados de cáncer durante 332 575 años-persona de seguimiento (mediana de 15,7 años). Los niveles medios de ADE fueron del 12,8% para los hombres y del 12,9% para las mujeres. En nuestro laboratorio hospitalario, el rango de referencia para el ADE es de 11,7-14,5%. La edad, el recuento de glóbulos blancos, la proporción de fumadores y los sujetos con anemia aumentaron con las categorías más altas de ADE, mientras que la concentración de hemoglobina disminuyó. La proporción de sujetos con anemia, definida como niveles de hemoglobina <12,0 g/dl en las mujeres y <13,0 g/dl en los hombres, fue mayor en las mujeres que en los hombres en todas las categorías de ADE, mientras que la proporción de fumadores mostró un aumento más pronunciado en los cuartiles de ADE en los hombres que en las mujeres.

El riesgo de cáncer ajustado por variables fue un 30% mayor en los hombres del cuartil más alto en comparación con el más bajo de ADE (HR 1,30, IC 95% 1,07-1,59) (Tabla 1), y los hombres con ADE por encima del percentil 95 (ADE ≥14,3%) tenían un riesgo de cáncer un 83% mayor (HR 1,83, IC 95% 1,43-2,22). Aparentemente, no hubo una asociación significativa entre el ADE y el riesgo de cáncer en las mujeres (HR cuartil superior frente a cuartil inferior: 1,09; IC 95%: 0,91-1,31) (Tabla 1). Sin embargo, la estratificación de las mujeres según la edad (≥55 años) reveló que las mujeres en edad posmenopáusica tenían un riesgo similar de cáncer incidente que los hombres del mismo grupo de edad. Las mujeres mayores de 55 años en el cuartil más alto de RDW tenían un 22% más de riesgo de cáncer incidente que las mujeres en los tres cuartiles inferiores (HR 1,22, IC 95% 1,02-1,45) (datos no mostrados).

Hubo una asociación entre un ADE elevado y un mayor riesgo de metástasis regional y distal en el momento del diagnóstico en hombres y mujeres en edad posmenopáusica (Tabla 2). En los hombres, un aumento del 1% en el ADE se asoció con un aumento del 21% en el riesgo de propagación regional del cáncer (CRI 1,21; IC del 95%: 1,11-1,33) y un aumento del 19% en el riesgo de metástasis distal (CRI 1,19; IC del 95%: 1,06-1,33) tras el ajuste multivariable (datos no mostrados). Las estimaciones de riesgo fueron esencialmente similares en las mujeres.

En promedio, los pacientes con cáncer fueron seguidos hasta 3,9 años después del diagnóstico inicial de cáncer (rango de 1 día a 15 años). La asociación entre el RDW y la muerte después del diagnóstico de cáncer se muestra en la Tabla 3. Durante este periodo, murieron 500 (46%) pacientes femeninos y 590 (51%) masculinos. Los pacientes masculinos con cáncer dentro del cuartil más alto de ADE tenían un riesgo de muerte durante el seguimiento un 25% mayor que los hombres de los tres cuartiles inferiores (HR 1,25; IC del 95%: 1,05-1,49) tras el ajuste multivariable. La asociación entre el ADE y la mortalidad desapareció tras un ajuste adicional por el estadio avanzado del cáncer en el momento del diagnóstico (HR cuartil 4 frente a cuartiles 1-3: 1,09; IC del 95%: 0,91-1,30). Hubo una tendencia similar entre las mujeres, aunque la estimación del riesgo no fue estadísticamente significativa (HR cuartil 4 frente a cuartiles 1-3: 1,18, IC 95% 0,97-1,43).

Nuestros hallazgos están en parte respaldados por estudios anteriores sobre la asociación entre el ADE y el cáncer.6-9 En un estudio de casos y controles, el ADE fue mayor en 225 pacientes con cáncer de colon en comparación con 494 controles sin cáncer,6 y se informó de que era una herramienta útil para diferenciar entre causas benignas y malignas de obstrucción biliar.7 Dado que el cáncer oculto puede afectar al RDW a través de la inflamación de bajo grado, se excluyeron 131 participantes a los que se les diagnosticó cáncer en el plazo de un año tras la fecha de inclusión, lo que dio como resultado un tiempo medio desde la inclusión hasta el diagnóstico de 9 años. Además, se realizó un análisis de sensibilidad ampliando el intervalo de exclusión de uno a dos años desde la inclusión en el estudio hasta el diagnóstico de cáncer (excluyendo a otros 127 sujetos) sin que ello afectara a las estimaciones de riesgo de cáncer por RDW. Además, añadir el tiempo desde el inicio del estudio hasta el diagnóstico de cáncer como una variable de ajuste adicional no alteró los resultados. Por lo tanto, nuestros hallazgos demuestran una clara secuencia temporal entre la exposición (ADE) y el resultado (cáncer incidente).

Aunque no hubo asociación entre el ADE y el cáncer entre las mujeres menores de 55 años, las mujeres mayores de 55 años tuvieron un riesgo similar al de los hombres. La prevalencia de la anemia ferropénica es mayor en las mujeres premenopáusicas que en las posmenopáusicas,14 y el ADE está fuertemente asociado a la anemia ferropénica.15 En el cuartil más alto de ADE de nuestra cohorte, el 22% de las mujeres menores de 55 años tenían anemia, mientras que la proporción correspondiente era del 7% en las mujeres mayores. Además, la estratificación de la cohorte según el estado de anemia y el ajuste por la concentración de hemoglobina no influyó en las estimaciones de riesgo de cáncer según el ADE (datos no mostrados). Nuestros hallazgos indican que la anemia, y la deficiencia de hierro en particular, no es probablemente el vínculo subyacente entre el elevado ADE y el riesgo de cáncer. Sugerimos que otros mecanismos distintos de la anemia y la deficiencia de hierro sin anemia, como el empeoramiento de las condiciones de salud con la subsiguiente inflamación de bajo grado, pueden vincular un elevado ADE con el riesgo de cáncer. Alternativamente, las hormonas sexuales endógenas pueden proteger a las mujeres premenopáusicas del riesgo de cáncer entre aquellas con un elevado ADE.

El ADE se asoció con un estadio avanzado del cáncer y un peor pronóstico entre los pacientes con cáncer en nuestro estudio. En consecuencia, el ADE elevado se asoció a cánceres más avanzados y a un peor pronóstico en un estudio de 146 pacientes con mieloma múltiple,10 y se encontró una correlación entre el ADE elevado, el estadio del cáncer y el pronóstico entre los pacientes con cáncer de pulmón.9 En el presente estudio, la aparente asociación entre el ADE y la mortalidad en los pacientes con cáncer se debilitó sustancialmente tras el ajuste por metástasis regional y distal en el momento del diagnóstico del cáncer. Estos resultados sugieren que la correlación entre un ADE elevado y la mortalidad relacionada con el cáncer podría explicarse por la asociación entre un ADE elevado y estadios de cáncer más avanzados en el momento del diagnóstico.

Encontramos una relación dependiente de la dosis entre el ADE y el riesgo futuro de cáncer en hombres y en mujeres en edad posmenopáusica. La aparente asociación entre el ADE y la letalidad desapareció tras el ajuste por el estadio del cáncer, lo que sugiere que la relación se explica por la capacidad del ADE de predecir los cánceres avanzados. Se justifica la realización de nuevos estudios para confirmar nuestros hallazgos originales y explorar el mecanismo o mecanismos subyacentes.