Los trastornos de los canales iónicos (canalopatías) se están identificando cada vez más, lo que hace que ésta sea un área de la neurología en rápida expansión. La función de los canales iónicos puede estar controlada por cambios en el voltaje (voltage gated), la interacción química (ligand gated), o por perturbaciones mecánicas. Los primeros trastornos reconocidos como canalopatías fueron las canalopatías por voltaje que causan enfermedades musculares hereditarias: las miotonías no distróficas y las parálisis periódicas familiares. La paramiotonía congénita se debe a mutaciones en el gen que codifica la subunidad α1 del canal de sodio, mientras que la enfermedad de Thomsen (miotonía congénita autosómica dominante) y la enfermedad de Becker (miotonía congénita autosómica recesiva) son trastornos alélicos asociados a mutaciones en un gen que codifica el canal de cloruro del músculo esquelético. La parálisis periódica hipercalémica familiar se debe a mutaciones en el mismo gen del canal de sodio que está afectado en la paramiotonía congénita, mientras que la parálisis periódica hipocalémica familiar es el resultado de mutaciones en el gen que codifica la subunidad α1 de un canal de calcio del músculo esquelético.1
La primera demostración de que las canalopatías podían afectar tanto a los nervios como a los músculos se produjo en 1995, cuando los investigadores descubrieron que la ataxia episódica tipo 1, una rara enfermedad autosómica dominante, es el resultado de mutaciones en uno de los genes de los canales de potasio.2 El deterioro de la función de los canales de potasio, que normalmente limita la excitabilidad de los nervios, da lugar a la ondulación de los músculos (mioquimia) de la cara y las extremidades que se observa en esta enfermedad. La ataxia episódica de tipo 2, también autosómica dominante, no está asociada a la mioquimia, pero responde de forma espectacular a la acetazolamida, una característica inesperada que comparte con muchas canalopatías. La sospecha de que también podría ser una canalopatía se confirmó cuando se encontraron mutaciones en un gen que codifica la subunidad α1 de un canal de calcio específico del cerebro.3 Las mutaciones en este mismo gen también pueden causar migraña hemipléjica familiar y degeneración espinocerebelosa tipo 6.4 No está claro cómo diferentes mutaciones del mismo gen pueden dar lugar a fenotipos tan diferentes. En el caso de la miotonía congénita y la hiperekplexia familiar, las mutaciones puntuales en el mismo gen pueden dar lugar a una herencia autosómica recesiva o dominante.
Las canalopatías con activación de ligando que se han descrito recientemente incluyen la enfermedad del sobresalto familiar, que se debe a mutaciones de la subunidad α1 del receptor de glicina, y la epilepsia nocturna dominante del lóbulo frontal, que se debe a mutaciones de la subunidad α4 del receptor nicotínico de acetilcolina.5,6 Se ha identificado un gen para la coreoatetosis paroxística familiar en una región del cromosoma 1p en la que se encuentra un grupo de genes de canales de potasio.7
Las canalopatías pueden ser tanto adquiridas como heredadas. Las causas reconocidas incluyen toxinas y fenómenos autoinmunes. La toxina marina ciguatoxina, que contamina el pescado y el marisco, es un potente bloqueador de los canales de sodio que provoca una rápida aparición de entumecimiento, parestesias y disestesias intensas y debilidad muscular.8 Los anticuerpos contra los canales de potasio de los nervios periféricos pueden provocar neuromiotonía (síndrome de Isaac).9 La miastenia de Lambert-Eaton, que se asocia al carcinoma de células pequeñas de pulmón en el 60% de los casos, está causada por autoanticuerpos dirigidos contra un canal de calcio presináptico en la unión neuromuscular y contra múltiples canales de calcio expresados por las células del cáncer de pulmón.10 Las anomalías neurofisiológicas que se observan en el síndrome de Guillain-Barré, la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y la esclerosis múltiple, tradicionalmente consideradas como resultado de la desmielinización, también podrían explicarse por la disfunción del canal de sodio. La naturaleza transitoria de algunos síntomas en la esclerosis múltiple y la rápida recuperación que a veces se observa en la esclerosis múltiple y el síndrome de Guillain-Barré son más consistentes con una canalopatía temporal mediada por anticuerpos que con un proceso más largo de desmielinización y remielinización. De hecho, el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con síndrome de Guillain-Barré o polineuropatía desmielinizante crónica provoca una disminución transitoria de las corrientes de sodio neuronales.11,12
Todas estas canalopatías tienen características clínicas sorprendentemente similares. Por lo general, hay ataques paroxísticos de parálisis, miotonía, migraña y ataxia precipitados por tensiones fisiológicas. Una canalopatía puede causar una ganancia anormal de la función (como la mioquimia, la miotonía y la epilepsia) o una pérdida anormal de la función, (como la debilidad o el entumecimiento) dependiendo de si la pérdida de la función del canal conduce a una excitabilidad excesiva de la membrana o a una inexcitabilidad de la membrana.
Los canales iónicos están formados por múltiples subunidades, cada una con una estructura muy similar pero con características electrofisiológicas diferentes. La diferente expresión neuronal y la combinación de estas subunidades en complejos da lugar a una enorme diversidad en las propiedades y distribución de los canales iónicos, que se refleja en la variedad de enfermedades que conforman las canalopatías neurológicas. Muchas de las canalopatías responden de forma predecible a los fármacos estabilizadores de la membrana, como la mexilitina, así como a la acetazolamida. La especificidad neuronal de los canales iónicos permite la posibilidad de una terapia farmacológica dirigida, similar a la de los agonistas y antagonistas selectivos de los receptores actualmente disponibles: La 3,4-diaminopiridina, un bloqueador de los canales de potasio, puede aliviar los síntomas en pacientes con el síndrome de Lambert-Eaton y mejora la fuerza de las piernas en pacientes con esclerosis múltiple.13,14 Actualmente se están desarrollando fármacos moduladores de canales específicos para la migraña, el dolor crónico y las disritmias cardíacas, que podrían ser útiles para las canalopatías neurológicas.