El ciclopirox olamina (CPO) es un derivado de la hidroxipiridona que difiere en su estructura y mecanismo de acción de los demás agentes antifúngicos conocidos. Este agente antifúngico tópico se utiliza desde hace más de tres décadas y recibió la aprobación de la FDA estadounidense en junio de 2004. La mayor parte de la literatura existente gira en torno a su formulación de laca de uñas utilizada para el tratamiento de la onicomicosis; sin embargo, su formulación tópica en crema sigue siendo muy poco utilizada. Este artículo se centrará principalmente en la formulación en crema. Los efectos pleiotrópicos y ciertas propiedades únicas del CPO constituyen un sólido argumento para su resurgimiento como antifúngico tópico.
La molécula existe en su forma de ácido libre conocida como ciclopirox y en su forma de sal como CPO. El CPO al 1% equivale al 0,77% de ciclopirox. El ciclopirox sigue siendo el compuesto activo, sin contribución antifúngica adicional por parte del grupo olamina. Es un antifúngico de amplio espectro con propiedades antibacterianas y antiinflamatorias adicionales (vide infra).
Las hidroxipiridonas, de las que el CPO es el prototipo, son la única clase de agentes antifúngicos tópicos que tienen un mecanismo de acción completamente diferente al de otros antifúngicos tópicos (azoles y alilaminas). Actúa a través de la quelación de cationes metálicos polivalentes, como el férrico (Fe3+) y el aluminio (Al3+), provocando así la inhibición de enzimas dependientes de metales (citocromos, catalasa y peroxidasa), lo que conduce a la interrupción de actividades celulares como los procesos de transporte de electrones mitocondriales, la producción de energía y el aporte de nutrientes a través de la membrana celular. También se sabe que altera la permeabilidad de la membrana provocando el bloqueo del transporte intracelular de precursores. También se han postulado muchos otros mecanismos .
Tabla 1
Mecanismos de acción antimicótica postulados del ciclopirox
– Quelación de cationes metálicos polivalentes, especialmente el hierro (Fe3+)
Inhibición de enzimas dependientes de metales (citocromos, catalasa y peroxidasa)
Interrupción de actividades celulares como los procesos de transporte de electrones mitocondriales, la producción de energía y la ingesta de nutrientes a través de la membrana celular
– Alteración de la permeabilidad de la membrana que provoca el bloqueo del transporte intracelular de precursores
– Alteración de la reparación del ADN, de las señales de división celular y desorganización de las estructuras internas (husos mitóticos) de los hongos
– En concentraciones más altas, comprometer la integridad de la membrana celular de los organismos susceptibles, seguido de la fuga de iones de potasio y otro material intracelular
– Efecto inhibidor sobre las aspartyl proteinasas secretadas, importantes factores de virulencia para varios tipos de infecciones por C. albicans que favorecen la adhesión de la levadura a las células epiteliales. Esto puede ser significativo en la acción contra la candidiasis de las mucosas
En estudios in vivo en humanos realizados en voluntarios sanos, tras un tiempo de contacto de 2 h de crema de CPO al 1% aplicada en el antebrazo, se detectó una alta concentración del fármaco en la capa más superficial con niveles bajos en capas más profundas. La CPO penetra en el vello, y a través de la epidermis y los folículos pilosos en las glándulas sebáceas, y la dermis con una pequeña porción que permanece dentro del estrato córneo (efecto de depósito). Se ha comprobado que la absorción sistémica de CPO tras la aplicación intravaginal es muy baja, con un rango de absorción estimado del 7-9%.
CPO expresa uno de los más amplios espectros de actividad antimicótica e inhibe casi todos los dermatofitos, levaduras y mohos clínicamente relevantes, incluyendo ciertas especies de Candida frecuentemente resistentes a los azoles, como Candida glabrata y Candida krusei. El CPO puede ser tanto fungistático como fungicida dependiendo de la concentración y la duración del contacto con los organismos objetivo. El CPO también muestra actividad fungicida contra las células que no crecen, lo que lo convierte en un antimicótico deseable en la onicomicosis, donde el lento crecimiento de las células prolonga la duración de la terapia requerida a muchos meses. Según los resultados de Gupta y Kohli, para los dermatofitos, el CPO fue considerablemente más eficaz contra todas las especies probadas (110 cepas de dermatofitos) que el itraconazol y el ketonazol, siendo sólo mínimamente inferior a la terbinafina. En el caso de las levaduras (14 cepas de Candida) y los mohos no dermatofitos (9 cepas), el CPO fue el más potente, con los valores más bajos de concentración inhibitoria mínima (CIM) para estos hongos, en comparación con el ketoconazol, el itraconazol y la terbinafina. Otro estudio in vitro en el que se comparó la actividad de los agentes antifúngicos contra los dermatofitos reveló que el ciclopirox tenía el segundo valor de CIM más bajo después del clotrimazol entre los antifúngicos tópicos. El CPO también ha demostrado valores de CIM bajos y una alta eficacia clínica contra Malassezia globosa y Malassezia restricta, las especies predominantes implicadas en la pitiriasis versicolor y la dermatitis seborreica.
También muestra un efecto inhibidor sobre Saccharomyces cerevisiae, y algunas especies de Aspergillus y Penicillium, aunque cepas seleccionadas de aspergilli tienen valores de CMI más altos en comparación con los dermatofitos.
La OPC tiene actividad in vitro contra muchos grampositivos (Staphylococcus spp, Streptococci, Micrococci, entre otros) y bacterias gramnegativas (Proteus spp. y Pseudomonas aeruginosa). Esta actividad antifúngica y antibacteriana combinada resulta especialmente ventajosa en el tratamiento de la tinea pedis macerada y del «complejo de dermatofitosis», siendo ambas afecciones fúngicas intertriginosas sintomáticas secundariamente infectadas por bacterias. El CPO también ejerce su actividad contra la Gardnerella vaginalis y la Trichomonas vaginalis, al tiempo que prescinde de los Lactobacilli sp., lo que lo convierte en un agente tópico útil para las infecciones vaginales múltiples. También se ha demostrado que bloquea la infección por VIH-1 en concentraciones clínicamente relevantes.
Tabla 2
Microorganismos no fúngicos (bacterias, virus, agentes parasitarios, etc.) contra los que el ciclopirox muestra actividad inhibidora
| Categoría de microorganismo | Ejemplos |
|---|---|
| Bacterias grampositivas | Staphylococcus aureus |
| β-Estreptococos hemolíticos (grupo A) | |
| Micrococcus luteus | |
| Micrococcus sedentarius | |
| Corynebacterium minutissimum Brevibacterium spp. | |
| Bacterias Gram-negativos | Pseudomonas aeruginosa |
| Proteus mirabilis | |
| Escherichia coli | |
| Klebsiella pneumoniae | |
| Otras bacterias | Mycoplasma spp. |
| Gardnerella vaginalis | |
| Agente(s) parasitario(s) | Trichomonas vaginalis |
| Virus | VIH-1 |
La OPC también posee una buena actividad antiinflamatoria que implica la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos en las células polimorfonucleares humanas. Esto está mediado por la inhibición de las enzimas 5-lipoxigenasa y ciclooxigenasa. Se ha informado de que es tan potente como la indometacina y la desoximetasona, y muchos estudios in vivo han informado de que su actividad antiinflamatoria es superior a la de la mayoría de los demás antifúngicos tópicos (naftifina, terbinafina, econazol, ketoconazol, miconazol, fluconazol y oxiconazol).
En un protocolo doble ciego, el CPO demostró la mayor propiedad antiinflamatoria (más que las alilaminas como la terbinafina, los azoles e incluso la hidrocortisona al 2,5%). Se ha informado de que la actividad antiinflamatoria de la crema de CPO 1% es similar a la de una combinación de CPO 1% y crema de hidrocortisona 1%. La implicación del sólido efecto antiinflamatorio del CPO es su gran potencial para ser utilizado como preparación no esteroidea de agente único incluso para la tiña inflamada. Se considera que el enfoque contrafáctico predominante de muchos médicos en la India de prescribir una combinación de antifúngicos y esteroides en lugar de un antifúngico simple a los pacientes con tiña para proporcionar un alivio rápido del prurito ha contribuido sustancialmente a la génesis de la emergente epidemia de fracasos terapéuticos de los antifúngicos. Compartir con estos médicos el concepto y los hechos que respaldan el fuerte efecto antiinflamatorio del CPO puede resultar decisivo para frenar esta conducta de prescripción inadecuada con una reducción de la incidencia de casos de dermatofitosis empeorados a causa de los esteroides.