La Constitución organiza de forma concisa las instituciones políticas básicas del país. El texto principal consta de siete artículos. El artículo I confiere todos los poderes legislativos al Congreso: la Cámara de Representantes y el Senado. El Gran Compromiso estipuló que la representación en la Cámara se basaría en la población, y cada estado tiene derecho a dos senadores. Los miembros de la Cámara tienen un mandato de dos años y los senadores de seis. Entre los poderes delegados al Congreso se encuentran el derecho a recaudar impuestos, pedir dinero prestado, regular el comercio interestatal, disponer de fuerzas militares, declarar la guerra y determinar los asientos de los miembros y las normas de procedimiento. La Cámara inicia los procedimientos de impugnación y el Senado los resuelve.
El artículo II confiere el poder ejecutivo a la oficina de la presidencia de los Estados Unidos. El presidente, seleccionado por un colegio electoral para cumplir un mandato de cuatro años, tiene las responsabilidades comunes a los jefes del ejecutivo, entre las que se incluyen servir como comandante en jefe de las fuerzas armadas, negociar tratados (dos tercios del Senado deben estar de acuerdo) y conceder indultos. Los amplios poderes de nombramiento del presidente, que incluyen a los miembros del poder judicial federal y del gabinete, están sujetos al «consejo y consentimiento» (aprobación por mayoría) del Senado (Artículo II, Sección 2). Originalmente, los presidentes podían ser reelegidos continuamente, pero la Vigésimo Segunda Enmienda (1951) prohibió posteriormente que una persona fuera elegida presidente más de dos veces. Aunque los poderes formales del presidente son constitucionalmente bastante limitados y vagos en comparación con los del Congreso, diversos factores históricos y tecnológicos -como la centralización del poder en la rama ejecutiva durante la guerra y la llegada de la televisión- han aumentado ampliamente las responsabilidades informales del cargo para abarcar otros aspectos del liderazgo político, incluida la propuesta de legislación al Congreso.
El artículo III pone el poder judicial en manos de los tribunales. La Constitución es interpretada por los tribunales, y el Tribunal Supremo de los Estados Unidos es el último tribunal de apelación de los tribunales estatales y federales inferiores. El poder de los tribunales estadounidenses para decidir sobre la constitucionalidad de las leyes, conocido como revisión judicial, lo tienen pocos tribunales en el mundo y no se concede explícitamente en la Constitución. El principio de la revisión judicial fue afirmado por primera vez por el presidente del Tribunal Supremo, John Marshall, en el caso Marbury contra Madison (1803), cuando el tribunal dictaminó que tenía autoridad para anular leyes nacionales o estatales.
Más allá del conjunto de sentencias judiciales que la interpretan, la Constitución adquiere un significado más amplio a manos de todos los que la utilizan. En innumerables ocasiones, el Congreso ha dado un nuevo alcance al documento a través de leyes, como las que crean los departamentos ejecutivos, los tribunales federales, los territorios y los estados; el control de la sucesión a la presidencia y el establecimiento del sistema presupuestario del ejecutivo. El jefe del ejecutivo también ha contribuido a la interpretación constitucional, como en el desarrollo del acuerdo ejecutivo como instrumento de política exterior. Las prácticas ajenas a la letra de la Constitución, basadas en los usos y costumbres, se reconocen a menudo como elementos constitucionales; entre ellas se encuentran el sistema de partidos políticos, los procedimientos de nominación presidencial y el desarrollo de las campañas electorales. El gabinete presidencial es en gran medida una «convención» constitucional basada en la costumbre, y el funcionamiento real del sistema de colegios electorales es también una convención.
El artículo IV trata, en parte, de las relaciones entre los estados y los privilegios de los ciudadanos de los estados. Estas disposiciones incluyen la cláusula de plena fe y crédito, que requiere que los estados reconozcan los actos oficiales y los procedimientos judiciales de otros estados; el requisito de que cada estado proporcione a los ciudadanos de otros estados todos los privilegios e inmunidades que se otorgan a los ciudadanos de ese estado; y la garantía de una forma de gobierno republicana para cada estado.
El artículo V estipula los procedimientos para enmendar la Constitución. Las enmiendas pueden ser propuestas por dos tercios de los votos de ambas cámaras del Congreso o por una convención convocada por el Congreso a solicitud de las legislaturas de dos tercios de los estados. Las enmiendas propuestas deben ser ratificadas por tres cuartas partes de las legislaturas de los estados o por convenciones en otros tantos estados, según la decisión del Congreso. Todas las enmiendas posteriores han sido propuestas por el Congreso, y todas menos una -la Vigésima Primera Enmienda (1933), que derogó la prohibición (la Decimoctava Enmienda)- han sido ratificadas por las legislaturas de los estados.
El Artículo VI, que prohíbe los exámenes religiosos para los titulares de cargos públicos, también se refiere a las deudas públicas y a la supremacía de la Constitución, citando el documento como «la Ley suprema del país;… a pesar de cualquier cosa en la Constitución o en las leyes de cualquier Estado». El artículo VII estipulaba que la Constitución entraría en funcionamiento tras ser ratificada por nueve estados.
El gobierno nacional sólo tiene los poderes constitucionales que le han sido delegados de forma expresa o implícita; los estados, a no ser que estén restringidos, poseen todos los poderes restantes (Décima Enmienda). Por lo tanto, los poderes nacionales están enumerados (Artículo I, Sección 8, párrafos 1-17), y los poderes estatales no lo están. Los poderes estatales suelen denominarse poderes residuales o reservados. La cláusula elástica, o necesaria y apropiada (Artículo I, Sección 8, párrafo 18) establece que el Congreso tendrá la autoridad de «hacer todas las leyes que sean necesarias y apropiadas para llevar a cabo» los diversos poderes conferidos al gobierno nacional. Por lo tanto, se deduce que, además de los poderes delegados, el Congreso posee poderes implícitos, una proposición establecida por el presidente del Tribunal Supremo Marshall en McCulloch contra Maryland (1819). Sin embargo, esta decisión no resolvió por completo la cuestión del poder nacional frente al estatal, y muchas batallas políticas en la historia de Estados Unidos -incluidos los debates sobre la anulación, la esclavitud, la segregación racial y el aborto- han sido a menudo disputas sobre las interpretaciones constitucionales de los poderes implícitos y residuales.
Los conceptos contrapuestos de la supremacía federal y los derechos de los estados se pusieron de manifiesto en cuestiones sobre la regulación comercial. La cláusula de comercio simplemente autorizaba al Congreso a «regular el comercio con las naciones extranjeras, y entre los diversos estados, y con las tribus indias». Especialmente desde una serie de decisiones en 1937, el tribunal ha interpretado ampliamente el poder regulador del Congreso en virtud de la cláusula de comercio a medida que se han ido utilizando nuevos métodos de transporte y comunicación interestatal. Los Estados no pueden regular ningún aspecto del comercio interestatal que el Congreso haya prohibido.