Qué son los factores estimulantes de colonias?

Por el Dr. Liji Thomas, MDRevisado por Afsaneh Khetrapal, BSc

Los factores estimulantes de colonias (CSF) son moléculas intrigantes, que son glicoproteínas que controlan la producción e incluso algunas funciones de los granulocitos y los macrófagos, las células inmunitarias que son las principales responsables de la protección del cuerpo contra las infecciones. Aunque su presencia se sospechaba a principios del siglo XX, no fue hasta 1965 cuando los investigadores observaron el crecimiento de los glóbulos blancos en colonias derivadas de una sola célula cada una, llamadas células precursoras o progenitoras.

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Las colonias estaban formadas por granulocitos en crecimiento. Su crecimiento estaba en proporción directa a la presencia de algún factor llamado, para la época, factor estimulante de colonias, o LCR. Hoy en día se sabe que estos factores tienen una gran importancia en el tratamiento de los niveles bajos de glóbulos blancos tras la quimioterapia en pacientes con cáncer.

Tipos de LCR

Hay cuatro LCR distintos que tienen modos de acción diferentes y que se encuentran en pequeñas cantidades en los tejidos. Se denominan:

• GM-CSF o CSF2, que estimula la proliferación de granulocitos, macrófagos, y también de eosinófilos, así como de megacariocitos, las células progenitoras de las plaquetas, a dosis elevadas
• M-CSF o CSF1 que estimula la formación de colonias de macrófagos
• G-CSF o CSF3 que provoca la formación de colonias de granulocitos pero también de granulocitos-macrófagos en menor medida
• Multi-CSF o IL-3 que estimula la formación de colonias para un amplio espectro de células sanguíneas

Historia de la extracción de CSF

Los primeros en ser purificados fueron GM-CSF y M-CSF en 1977, seguidos de la IL-3 y el G-CSF, procedentes de ratas. Poco después, se purificaron los CSF humanos utilizando líneas celulares tumorales humanas. Más tarde, las técnicas de biología molecular lograron producir ADNc clonados para las cuatro moléculas en un par de años, entre 1984 y 1986. Se producen en cantidades muy diminutas, excepto en presencia de infecciones o endotoxinas, u otros antígenos extraños, cuando el nivel se dispara mil veces en el lapso de unas pocas horas.

La excepción es el M-CSF, que es más estable. En general, los CSF son muy sensibles a los estímulos externos y son capaces de regular la tasa de proliferación de las células sanguíneas. Actúan sobre receptores específicos presentes en los granulocitos y en las células monocito-macrófagas, estimulando su maduración desde células progenitoras a células maduras. Esto hace que salgan del torrente sanguíneo y entren en las células mediante la unión a los receptores, tras lo cual se descomponen.

Acciones

Los LCR son esenciales para permitir que todas las células sanguíneas de la serie de granulocitos y monocitos se dividan, tanto las células progenitoras como su progenie. Una curva en forma de S refleja la forma en que estas células responden a los LCR, con ciclos celulares más cortos que conducen a una división celular más rápida.

Además, provocan un aumento de la proliferación en cada nueva vuelta de la rueda de la reproducción y evitan la apoptosis (muerte celular programada). Por lo tanto, también son necesarios para la supervivencia de las células hemopoyéticas. Cada CSF actúa predominantemente sobre poblaciones celulares específicas, como el G-CSF que actúa para producir el 75% de los granulocitos en condiciones normales.

Por otro lado, el GM-CSF actúa para promover las funciones de las células maduras más que su formación per se.

El M-CSF es necesario tanto para la formación como para la maduración de los macrófagos, pero también para la erupción de los dientes y para el éxito de la gestación.

El IL-3 está implicado en las respuestas a los parásitos en las que intervienen los mastocitos y los basófilos, en forma de reacciones de hipersensibilidad de tipo IV.

Todos ellos actúan también en armonía para regular la formación de la sangre tanto en la salud como en la enfermedad, promoviendo o inhibiendo las acciones de los demás para producir la combinación adecuada de células y funciones.

Los CSF también promueven una maduración más rápida y una mayor supervivencia, así como grados más altos de función de las células maduras. Junto con el factor de células madre, los FEC pueden promover la división de las primeras células formadoras de sangre. También son capaces de producir la maduración en líneas celulares leucémicas y pueden decidir en qué sentido maduran los precursores de las células sanguíneas, en la serie de los granulocitos o de los macrófagos, basándose en los acontecimientos observados en el laboratorio. También pueden promover la función celular en las células maduras, incluyendo la quimiotaxis, los eventos oxidativos implicados en el metabolismo celular, la fagocitosis dependiente de anticuerpos y la eliminación de microbios.

Las primeras investigaciones mostraron que la administración previa de LCR podía mejorar la inmunidad en pacientes en quimioterapia si se administraba antes de la exposición a infecciones. Sin embargo, unos niveles excesivamente altos de estas moléculas provocaron una inflamación grave y potencialmente mortal de muchos órganos, incluidos el pulmón, los músculos y el intestino, un picor de la piel refractario al tratamiento y una parálisis con una rápida mortalidad, en experimentos con ratones en los que se utilizaron diferentes LCR.

El hallazgo de que el GM-CSF y la IL-3 son necesarios para la división y supervivencia de las células leucémicas, e incluso pueden actuar como oncogenes para transformar las células de la sangre en células leucémicas, puede significar que la división celular debe estar desequilibrada para favorecer la formación excesiva y autónoma de una serie de células formadoras de sangre, junto con su obtención del poder de estimular su propio crecimiento a través de la secreción de estos CSF.

Usos

• El G-CSF y el GM-CSF se han utilizado para aumentar los niveles de granulocitos en la sangre periférica de los pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia, con una clara respuesta dependiente de la dosis, y así evitar la caída de los recuentos de neutrófilos con fiebre tras la quimioterapia. Esto se asocia a un mayor riesgo de infección de hasta el 60%, que no sólo requiere un tratamiento intensivo, sino que puede retrasar la quimioterapia o hacer necesarias dosis más bajas. A su vez, esto mejora la supervivencia del paciente.
• El G-CSF se utiliza en el linfoma no Hodgkin y en el carcinoma de mama (en fase inicial). Su uso se asocia con una reducción de casi el 50% de la neutropenia con fiebre y de la muerte por infección, mientras que la supervivencia mejora en un 40%.
• Un fármaco recientemente aprobado es el G-CSF conjugado con polietilenglicol (PEG), también llamado G-CSF pegilado o pegfilgrastim. Se retiene durante un período más largo en el organismo y, por lo tanto, puede reducir drásticamente el número de inyecciones necesarias para permitir que continúen los programas quimioterapéuticos normales, especialmente en los pacientes de mayor edad y más frágiles. Muchos de los principales organismos oncológicos profesionales recomiendan ahora el uso de estos factores para prevenir las complicaciones infecciosas debidas a la neutropenia si un receptor de quimioterapia tiene un riesgo del 20% o más de sufrir neutropenia febril, u otros factores de riesgo de tales complicaciones.
• Los FEC pueden evitar la necesidad de un trasplante de médula ósea en la anemia aplásica inducida por la quimioterapia. El uso de GM-CSF o G-CSF puede elevar los recuentos de células madre de la sangre periférica (PBSC), que luego pueden utilizarse para repoblar la sangre con neutrófilos y plaquetas, mucho más rápido que mediante trasplantes de médula ósea utilizando células de la médula ósea, y comparable al uso de injertos de médula ósea con CSF. El injerto de PBSC estimulado con LCR es ahora la tecnología preferida, especialmente desde que se ha demostrado la seguridad de los LCR en los donantes normales, debido a su relativa simplicidad, alta efectividad y rango de aplicación.
• Los LCR pueden utilizarse para prevenir infecciones durante años en condiciones como la neutropenia crónica.
• Los LCR también pueden ayudar a mejorar la inmunidad regulando el desarrollo de las células dendríticas. Estas células son una parte esencial de la inmunidad innata, ya que presentan antígenos capturados y procesados para las respuestas inmunitarias celulares y de anticuerpos.
• Actualmente se está estudiando el uso de estos CSF para estimular la inmunidad local dentro de un tumor y así reducirlo o eliminarlo.
• Un área de interés reciente es el uso de CSF para ayudar a restaurar la función normal de la médula ósea en víctimas de la exposición accidental a la radiación.

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Escrito por

Dr. Liji Thomas

La Dra. Liji Thomas es ginecóloga y obstetra, y se graduó en la Facultad de Medicina de la Universidad de Calicut, Kerala, en 2001. Liji ejerció como consultora a tiempo completo en obstetricia/ginecología en un hospital privado durante algunos años tras su graduación. Ha asesorado a cientos de pacientes con problemas relacionados con el embarazo y la infertilidad, y ha estado a cargo de más de 2.000 partos, esforzándose siempre por conseguir un parto normal en lugar de operatorio.

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