El receptor CB1 está codificado por el gen CNR1, localizado en el cromosoma 6 humano. Se han descrito dos variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. Se han identificado ortólogos del CNR1 en la mayoría de los mamíferos.
El receptor CB1 se expresa presinápticamente en las interneuronas glutaminérgicas y GABAérgicas y, en efecto, actúa como un neuromodulador para inhibir la liberación de glutamato y GABA. La administración repetida de agonistas del receptor puede dar lugar a la internalización del receptor y/o a una reducción de la señalización de la proteína del receptor.
El agonista inverso MK-9470 permite producir imágenes in vivo de la distribución de los receptores CB1 en el cerebro humano con tomografía por emisión de positrones.
BrainEdit
Los receptores CB1 se expresan con mayor densidad en el sistema nervioso central y son en gran parte responsables de mediar los efectos de la unión de los cannabinoides en el cerebro. Los endocannabinoides liberados por una neurona despolarizada se unen a los receptores CB1 en las neuronas glutamatérgicas y GABAérgicas presinápticas, dando lugar a una disminución respectiva de la liberación de glutamato o GABA. La limitación de la liberación de glutamato provoca una reducción de la excitación, mientras que la limitación de la liberación de GABA suprime la inhibición, una forma común de plasticidad a corto plazo en la que la despolarización de una sola neurona induce una reducción de la inhibición mediada por GABA, en efecto excitando la célula postsináptica.
Se pueden detectar niveles variables de expresión de CB1 en el bulbo olfativo, regiones corticales (neocórtex, corteza piriforme, hipocampo y amígdala), varias partes de los ganglios basales, núcleos talámicos e hipotalámicos, y otras regiones subcorticales (por ejemplo, la región septal), la corteza cerebelosa y los núcleos del tronco cerebral (por ejemplo, el gris periacueductal).
Formación del hipocampoEditar
Los transcritos de ARNm de CB1 son abundantes en las interneuronas GABAérgicas del hipocampo, reflejando indirectamente la expresión de estos receptores y dilucidando el efecto establecido de los cannabinoides sobre la memoria. Estos receptores están densamente localizados en las células piramidales del cornu ammonis, que se sabe que liberan glutamato. Los cannabinoides suprimen la inducción de LTP y LTD en el hipocampo al inhibir estas neuronas glutamatérgicas. Al reducir la concentración de glutamato liberado por debajo del umbral necesario para despolarizar el receptor postsináptico NMDA, un receptor que se sabe que está directamente relacionado con la inducción de la LTP y la LTD, los cannabinoides son un factor crucial en la selectividad de la memoria.Estos receptores son altamente expresados por las interneuronas GABAérgicas así como por las neuronas principales glutamatérgicas. Sin embargo, una mayor densidad se encuentra dentro de las células GABAérgicas. Esto significa que, aunque la fuerza/frecuencia sináptica, y por tanto el potencial para inducir LTP, se reduce, la actividad neta del hipocampo aumenta. Además, los receptores CB1 en el hipocampo inhiben indirectamente la liberación de acetilcolina. Esto sirve como eje modulador opuesto al GABA, disminuyendo la liberación de neurotransmisores. Es probable que los cannabinoides también desempeñen un papel importante en el desarrollo de la memoria a través de su promoción neonatal de la formación de mielina y, por tanto, de la segregación individual de los axones.
Ganglios basalesEditar
Los receptores CB1 se expresan en todos los ganglios basales y tienen efectos bien establecidos sobre el movimiento en los roedores. Al igual que en el hipocampo, estos receptores inhiben la liberación del transmisor glutamato o GABA, lo que da lugar a una disminución de la excitación o a una reducción de la inhibición en función de la célula en la que se expresen. En consonancia con la expresión variable de las interneuronas excitadoras de glutamato e inhibidoras de GABA en los bucles motores directos e indirectos de los ganglios basales, se sabe que los cannabinoides sintéticos influyen en este sistema con un patrón trifásico dependiente de la dosis. Se observa una disminución de la actividad locomotora tanto en las concentraciones más altas como en las más bajas de cannabinoides aplicados, mientras que puede producirse una mejora del movimiento con dosis moderadas. Sin embargo, estos efectos dependientes de la dosis se han estudiado principalmente en roedores, y la base fisiológica de este patrón trifásico justifica futuras investigaciones en humanos. Los efectos pueden variar en función del lugar de aplicación de los cannabinoides, de la entrada de los centros corticales superiores y de si la aplicación del fármaco es unilateral o bilateral.
Cerebelo y neocórtexEditar
El papel del receptor CB1 en la regulación de los movimientos motores se complica por la expresión adicional de este receptor en el cerebelo y el neocórtex, dos regiones asociadas a la coordinación e iniciación del movimiento. Las investigaciones sugieren que la anandamida es sintetizada por las células de Purkinje y actúa sobre los receptores presinápticos para inhibir la liberación de glutamato de las células granulares o la liberación de GABA de las terminales de las células en cesta. En el neocórtex, estos receptores se concentran en las interneuronas locales de las capas cerebrales II-III y V-VI. En comparación con los cerebros de rata, los humanos expresan más receptores CB1 en la corteza cerebral y la amígdala y menos en el cerebelo, lo que puede ayudar a explicar por qué la función motora parece estar más comprometida en las ratas que en los humanos tras la aplicación de cannabinoides.
SpineEdit
Muchos de los efectos analgésicos documentados de los cannabinoides se basan en la interacción de estos compuestos con los receptores CB1 en las interneuronas de la médula espinal en los niveles superficiales del cuerno dorsal, conocidos por su papel en el procesamiento nociceptivo. En particular, el CB1 se expresa en gran medida en las capas 1 y 2 del asta dorsal de la médula espinal y en la lámina 10 junto al canal central. Los ganglios de la raíz dorsal también expresan estos receptores, que se dirigen a una variedad de terminales periféricas implicadas en la nocicepción. Las señales de esta vía también se transmiten al gris periacueductal (PAG) del cerebro medio. Se cree que los cannabinoides endógenos exhiben un efecto analgésico sobre estos receptores al limitar tanto el GABA como el glutamato de las células del PAG que se relacionan con el procesamiento de la entrada nociceptiva, una hipótesis consistente con el hallazgo de que la liberación de anandamida en el PAG se incrementa en respuesta a los estímulos desencadenantes del dolor.
OtrosEditar
El CB1 se expresa en varios tipos de células de la glándula pituitaria, la glándula tiroides y posiblemente en la glándula suprarrenal. El CB1 también se expresa en varias células relacionadas con el metabolismo, como las células grasas, las células musculares, las células hepáticas (y también en las células endoteliales, las células de Kupffer y las células estrelladas del hígado), y en el tracto digestivo. También se expresa en los pulmones y el riñón.
CB1 está presente en las células de Leydig y en los espermatozoides humanos. En las mujeres, está presente en los ovarios, los oviductos, el miometrio, la decidua y la placenta. También se ha implicado en el correcto desarrollo del embrión.
CB1 también se expresa en la retina. En la retina, se expresa en los fotorreceptores, plexiforme interno, plexiforme externo, células bipolares, células ganglionares y células del epitelio pigmentario de la retina. En el sistema visual, los cannabinoides agonistas inducen una modulación dependiente de la dosis de los canales de calcio, cloro y potasio. Esto altera la transmisión vertical entre las células fotorreceptoras, bipolares y ganglionares. La alteración de la transmisión vertical, a su vez, tiene como resultado la forma en que se percibe la visión.